193986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-nitro-dihidropiridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítnények előállítására
193986-karbonsav-ß-bröm-etil-ész tért kálium-tio-acetáttal reagáltatunk, a reakciót a d) reakcióvázlat mutatja. A találmány szerinti a)—d) eljárásokban hígítószerként inert szerves oldószereket alkalmazunk. Ilyenek az alkoholok — így az etanol, a metanol, az izopropanol —, az éterek— így a dioxán, a dietil-éter, a tetrahidrofurán, a glikol-monometil-éter, a glikol-dimetil-éter —, a jégecet, a dimetil-formamid, a dimetil-szulfoxid, az acetonitril, a piridin és a hexametil-foszforsav-triamid. A reakcióhőmérséklet széles tartományban változhat. Általában 10—150°C hőmérsékleten, különösen 20—I20°C hőmérsékleten, előnyösen azonban az oldószer forráspontján dolgozunk. A reakciókat lefolytathatjuk normál nyomáson, vagy dolgozhatunk magasabb nyomáson is. Általában normál nyomáson dolgozunk. A reakciópartnerek mennyiségi aránya általában ekvimoláris. Célszerű azonban, ha az a) eljárásban a nitroacetont legfeljebb ötszörös moláris feleslegben alkalmazzuk. A kiindulási vegyületektől függően a találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak sztereoizomer formáikban, amelyek vagy mint kép és tükörkép (enantiomerek), vagy mint nem kép és tükörkép (diasztereomerek) viselkednek. Találmányunk magában foglalja az antipódokat, a racém alakokat, a diasztereomer-keverékeket is. A racém alakok ugyanúgy, mint a diasztereomerek ismert módon a sztereoizoméria szempontjából egységes komponensekre választhatók szét (B. E. L. Eiliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, Me Graw Hill, 1962). A (II) általános képletű amino-krotonsav-észterek — a képletben X, A és R3 jelentése a már megadott — részben ismertek vagy ismert módon a (IV) általános képletü acetecetsav-észterből — a képletben X, A és R3 jelentése a már megadott — ammóniával állíthatók elő [A. C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)]. A (IV) általános képletű acetecetsav-észterek — a képletben X, A és R3 jelentése a már megadott — részben ismertek vagy ismert módon állíthatók elő [D. Borrman, „Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen", Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, VII/4. kötet, 230 ff (1968) ; Y. Oikawa, K. Suganoés O. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)]. A (III) általános képletű aldehidek — a képletben R, és R2 jelentése a már megadott — ismertek vagy az irodalomból ismert eljárások szerint állíthatók elő [T. D. Harris és G. P. Roth, J. Org. Chem. 44, 146 (1979); 2 165 260. és 2 401 665. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratok; Mijano és társai, Chem. Abstr. 59 (1963), 13 929 c; E. Adler és H.-D. Becker, Chem. Scand. 15, 849 (1961); E. P. Papadopoulos, 3 M. Mardin és Ch. Issidoridis, J. Org. Chem. 31, 615 (1966), J. Am. Chem. Soc. 78, 2543 (1956)]. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (V) általános képletű ilidvegyületek — a képletben R,, R2, X, A és R3 jelentése a már megadott — újak, de ismert módon állíthatók elő. [Organic Reactions XV, 204 ff (1967)]. A (VI) általános képletű vegyületek — a képletben R, és R2 jelentése a már megadott — ismertek [H. Dornoff és W. Sassenberg, Liebigs Ann. Chem. 602, 14 (1957)]. A nitro-aceton/ammónia addíciós terméket H. Böhme és K. H. Weise Arch. Pharm., 310, 30 (1977) irodalmi helyen leírt eljárás szerint lehet előállítani. A nitro-aceton ismert módon állítható elő [N. Levy és C. W. Scarfe. J. Chem. Soc. (London) (1946) 1103; C. D. Hurd ésM. E. Nilson, J. Org. Chem. _2Q, 927 (1955)]. A (VIl)-(X) általános képletű vegyületek — a képletekben R,, R2, R3, X, A, Y és Me jelentése a megadott — ismertek vagy ismert módon állíthatók elő (71 819. számú európai közrebocsátási irat). Az új hatóanyagokat ismert módon alakíthatjuk a szokásos készítményekké. Ilyenek a tabletták, a kapszulák, a drazsék, a pirulák, a granulátumok, az aeroszolok, a szirupok, az emulziók, a szuszpenziók és az oldatok. A készítményeket inert, nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok vagy oldószerek felhasználásával állítjuk elő. A készítményekben a keverék összes mennyiségében a gyógyászatilag hatásos vegyület mindig 0,5—90 tömeg% mennyiségben van jelen, amely elegendő ahhoz, hogy a megadott adagolási módot elérjük. A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagokat oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal keverjük össze, adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek egyidejű alkalmazásával. Ha hígítószerként vizet használunk, adott esetben segéd-oldószerként szerves oldószereket alkalmazhatunk. A segédanyagok például a következők lehetnek: víz, nemtoxikus szerves oldószerek, így paraffinok (pl. ásványi olajfrakciók), növényi olajok (pl. földimogyoró és/vagy szezámolaj), alkoholok (pl. etil-alkohol, glicerin), glikolok (pl. propilén-g)ikol, polietilén-glikol), szilárd hordozóanyagok, így természetes kőzetlisztek (pl. kaolin, agyag, talkum, kréta), szintetikus kőzetlisztek (pl. nagy diszperzitásfokú kovasavak, szilikátok), cukrok (nyers-, tej- és szőlőcukor), emulgeálószerek (pl. poli-oxi-etilén-zsírsay-észterek, poli-oxi-etilén-zsiralkohol-éterek, alkil-szulfonátok és aril-szulfonátok), diszpergálószerek (pl. lignin-szulfit-szennylúgok, metil-cellulóz, keményítő és poli (vinil-pirrolidon)) és síkosítóanyagok (pl. magné4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
