193986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-nitro-dihidropiridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítnények előállítására
193986 zium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát). A készítményeket ismert módon alkalmazzuk, előnyösen orálisan, vagy parenterálisan, különösen perlingválisan vagy intravénásán. Az orális alkalmazásra használt tabletták magától értetődően tartalmazhatnak a megadott segédanyagokon kívül további adalékokat, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot további adalékanyagokkal együtt, így keményítővel, előnyösen burgonyakeményítővel, zselatinnal, vagy hasonló anyagokkal együtt. A tablettákban használhatunk sikosítóanyagokat is, így magnézium-sztea rá tot, n át rium-lauril- szulfátot és talkumot. Az orális alkalmazásra szánt szuszpenziók és/vagy elixírek a hatóanyagon és a felsorolt segédanyagokon kívül különböző ízjavitó vagy színező anyagokat tartalmazhatnak. A parenterális alkalmazásra használt készítmények hatóanyag-oldatok lehetnek, amelyek megfelelő folyékony hordozóanyagot tartalmaznak. Intravénás alkalmazás esetén a hatóanyag mennyisége mintegy 0,001 — l mg/kg, előnyösen 0,01—0,5 mg/kg testsúly, orális alkalmazásnál az adagolás 0,01—20 mg/kg, előnyösen 0,1 —10 mg/kg testsúly. Ennek ellenére adott esetben szükséges lehet, hogy a megadott mennyiségektől eltérjünk, ez függ a kísérleti állat testsúlyától, illetve az alkalmazás módjától, ugyanakkor azonban az állat fajtájától, a gyógyszerrel szembeni viselkedésétől, a készítmény formájától és az adagolás időpontjától, illetve intervallumától. így tehát egyes esetekben a megadott minimális mennyiségnél kisebb mennyiség is elegendő lehet, míg más esetekben a felső határértéket is túl kell lépni. Ha a megadott mennyiségnél nagyobb mennyiségű hatóanyagot használunk, célszerű ezt a nap folyamán több egységnyi adagba felosztani. A humán gyógyászatban a már leírt adagolás alkalmazható. A találmány szerinti vegyületek pozitív inotróp hatásúak és így előre nem látható, értékes farmakológiai hatás-spektrummal rendelkeznek. Alkalmazhatók a szív összehúzódó képességének növelésére, szíverősítőszerként. Ennek megfelelően használhatók vérnyomáscsökkenés ellen, a vércukor csökkentésére, a nyálkahártya gyulladásának csökkentésére és a só- és a folyadékháztartás befolyásolására. A találmány szerinti vegyületek pozitív inotróp hatását a következőkben ismertetjük. Előnyösek az olyan vegyületek, amelyek már 10-5 g/ml koncentrációtól kezdve a tengerimalac szívének bal pitvarán pozitív inotróp hatást mutatnak. Tengerimalac szívének bal pitvarát izoláljuk és termosztazált szervfürdőbe függesztjük fel, amely megfelelő tápanyagokkal együtt a testfolyadék pH-értékének és ion-összeté- 4 ' 5 telének megfelelő izotóniás ásványisó-oldatot tartalmaz. A szervfürdőbe oxigént és szén-dioxidot tartalmazó gázkeveréket vezetünk, a szén-dioxid mennyiségét úgy választjuk meg, hogy a szervfürdő pH-értéke ne változzon. A bal pitvarokat kifeszítjük a szervfürtíőben, a feszültséget berendezéssel regisztráljuk, ennek során egy meghatározott alaptónust állítunk be. A bal pitvarokat folyamatosan, meghatározott időközökben elektromosan ingereljük és regisztráljuk a bekövetkező összehúzódást. A hatóanyagbeadagolás után az összehúzódásokat szintén regisztráljuk. Jelentős pozitív inotróp hatás az, amikor az összehúzódás legalább 25%-kal erősödik. így például elektromosan 1 Hz-cel ingerelt bal szívkamrán a 28. példa szerinti vegyület 10-5 g/ml mennyiségben 65%-kal, a 34. példa szerinti vegyület 94%-kal erősíti az öszszehúzódásokat. Kiviteli példák 1. példa [a) eljárás] 1.4- Dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4 - (2-klórfenil) -piridin-5-kar bonsav-ß-acetoxi-etilészter / ( 1 ) képletü vegyület/ előállítása 28,1 g (200 mmól) 2-klór-benzaldehidet 37,4 g (200 mmól) ß-amino-krotonsav-2-acetoxi-etil-észterrel és 32,6 g (320 mmól) nitro-acetonnal 400 ml etanolban 4 órán át visszaíolyatás közben forralunk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük etil-acetátban, majd vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldat tál és ismét vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó félszilárd anyagot etanollal elkeverjük, leszívatjuk és etanollal mossuk. így 23,2 g (29,4 %) sárga terméket kapunk, op.: 158—I60°C. Analóg állítjuk elő a következő vegyületeket: 2. példa 1.4- Dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4- (2-benzil-oxi-feni 1 ) - piridin-5-karbonsav-ß-acetoxi-etil-észter, op.: 199°C. 3. példa 1.4- Dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-fenil-piri din-5-kar bon sa v-ß-acetoxi-et il-észter, op.: 163—165°C. 4. példa 1.4- Dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4- (2-benzil-oxi-fenil)- piridin-5-karbonsav-2-acetil-tio-etil-észter, op.: 152—54°C. 5. példa 1.5- Dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4- (2-benzil-oxi-fenil) -piridin-5-karbonsav-3-acetil-tio-propil-észter, op.: 185—187°C. 6. példa 1.4- Dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4- (2-benzil-oxi-fenil) -piridin-5-karbonsav-ß-ftálimido-etil-észter, op.: 225°C. 7. példa 1.4- Dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4- (2-benzil-oxi-fenil) - piridin-5-karbonsav-6-ftálimido-hexil-észter, op.: 224°C. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
