193986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-nitro-dihidropiridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítnények előállítására
193986 1 A találmány tárgya eljárás új 3-nitro-dihidropiridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek pozitív inotróp hatásúak, a vérkeringést befolyásoló készítményekben alkalmazhatók. Ismert, hogy az 1,4-dihidropiridin-származékok értágító hatásúak és koronáriás készítményekben, valamint vérnyomáscsökkentő készítményekben alkalmazhatók (1 173 062. és 1 358 951. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás és 2 629 892. és 2 752 820. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat). Ismert továbbá, hogy az 1,4-dihidropiridin-származékok, mint kalcium-antagonisták gátolják a sima és a szívizmok összehúzódási erejét és így alkalmazhatók koronáriás és érrendszeri megbetegedések kezelésére [A. Fleckenstein, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 17, 149-166 (1977)I. A dihidropiridin-származékok fenti tulajdonságainak ismeretében nem volt várható, hogy a következőkben felsorolt, ebbe a vegyülettípusba eső vegyületek nem gátolják az izmok összehúzódását, hanem erősítik és a szívizmon pozitív inotróp hatást fejtenek ki. A találmány szerinti új 3- -nitro-dihidropiridin-származékokat az (1) általános képlet jellemzi. Ebben a képletben R, jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, nitrocsoport, Fen il - ( 1—4 szénatomos) alkoxi-csoport, amely a fenilcsoporton adott esetben 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített, X jelentése oxigén- vagy kénatom, A jelentése legfeljebb 12 szénatomos alkiléncsoport, amelyben adott esetben valamely nem láncvégi metiléncsoportot karbonilcsoport helyettesít, R3 jelentése 2—5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 2—5 szénatomos alkanoil-tio-csoport, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, aminocsoport, 2—5 szénatomos alkanoil-amino-csoport, ftalimidocsoport, di (1 —4 szén atomos) a lkil -am ino-csoport, karboxilcsoport, ( 1 —4 szénatomos) a Ikoxi-karbonil-csoport. Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyeknek képletében R, jelentése hidrogénatom, R3 jelentése (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil- vagy 2—5 szénatomos alkanoil-tio-csoport, -SH, -NH2 képletű csoport, 2—5 szénatomos alkanoil-oxi-, 2— 5 szénatomos alkanoil-amino-csoport, X jelentése oxigén- vagy kénatom, és A .jelentése 2—8 szénatomos alkiléncsoport. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R, jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 2—5 szénatomos alkanoil-oxivagy 2—5 szénatomos alkanoil-tio-csopórt vagy merkaptocsoport, 2 X jelentése oxigén- vagy kénatom, és \ jelentése 2—8 szénatomos alkiléncsoport. A találmány szerinti (I) általános képletű dihidropiridin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy a) a (II) általános képletű aminokrotonsav-észtert — a képletben X, A és R3 jelentése a már megadott — (III) általános képletű aldehiddel — a képletben R, jelentése a már megadott — és a (XI) képletű nitro-acetonnal reagáltatjuk, vagy b) a (II) álatlános képletű aminokrotonsav-észtert — a képletben X, A és R3 jelentése a már megadott — a (VI) általános képletű benzilidén-nitro-acetonnal — a képletben R, jelentése a már megadott — reagáltatjuk, vagy c) a (VII) általános képletű karbonsav-származékot — a képletben R, jelentése a már megadott — ismert módon, adott esetben reakcióképes savszármazékon keresztül a (VIII) általános képletű vegyülettel — a képletben X, A és R3 jelentése a már megadott — reagáltatjuk, vagy d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R,, X és A jelentése a már megadott és R3 jelentése 2—5 szénatomos alkanoil-tio- vagy 2—5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, a (IX) általános képletű vegyületet — a képletben R,, X és A jelentése a már megadott és Y jelentése halogénatom vagy reakcióképes csoport, például mezil-, tozil- vagy trif 1 at-csoport — (X) általános képletű vegyülettel — a képletben Me jelentése reakcióképes fématom, előnyösen alkálifématom, és R3 jelentése 2—5 szénatomos alkanoil-tiovagy 2—5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport — reagáltatjuk, és kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyüieteket, amelyeknek képletében R,, X és A jelentése a már megadott és R3 jelentése 2—5 szénatomos alkanoil-oxi-, 2—5 szénatomos alkanoil-tio-, 2—5 szénatomos alkanoil-amino-, vagy ftálimidocsoport, R3 helyén -OH, -SH vagy -NH2 képletű csoportot tartalmazó vegyületté hidrolizáljuk vagy bontjuk át. vagy az olyan (I) általános képletű vegyüieteket, amelyeknek képletében R,, X és A jelentése a már megadott és R3 jelentése -OH, -NH2 vagy -SH képletű csoport, R3 helyén 2—5 szénatomos alkanoil-oxi-, 2—5 szénatomos alkanoil-tiovagy 2—5 szénatomos alkanoil-amino-csoportot tartalmazó vegyületté acilezzük. Ha az a) eljárás szerint ß-amino-krotonsav-észtert benzaldehiddel és nitroacetonnal reagáltatunk, a reakció az a) reakcióvázlat szerint megy végbe. Ha a b) eljárás szerint 2-benzil-oxi-benzilidén-nitro-acetont am ino-kroton sav-észterrel reagáltatunk, a reakció a c) reakcióvázlat szerint folyik le. Ha a c) eljárás szerint 1,4-dihidro-2,6- -dimetil-3-nitro-4 - (2-klór-fenil) -piridin-5-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
