193959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anhidro-penicillin-származékok előállítására
17 193959 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 18 5. példa AnhÍdro-6a- és -6ß- [( l’R)-hidroxi-etil)-penjciltin előállítása (N. reakcióvázlat) 4,20 g (13,7 mmól) anhidro-6a-bröm-6ß- [ ( l’R) -hidroxi-etil] -penicillin 40 ml metanollal készült hideg oldatát (jeges-metanolos hűtés) 4,2 g Zn(Ag)-tel kezeljük, és az elegyet 15 percen át keverjük. Hozzáadunk további 1,1 g Zn(Ag)-t, és az elegyet 10 percen át keverjük. A hideg szuszpenziót Celite ágyon át hideg, tömény vizes nátrium-klorid-oldatba szűrjük. A szilárd anyagot éterrel mossuk, és a két fázist elkülönítjük. A vizes fázist kétszer 20 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, majd 1 n vizes sósav-oldattal, vízzel, 1 mólos vizes-nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes konyhasó:o!dattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer. lepárolása után visszamaradt maradékot petroléter és éter 9:1 arányú, hideg elegyével eldörzsöljük, így 1,3 g (5,7 mmól, 42%) 6a-izomert kapunk fehér szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 173-174 °C (CH2Cl2/éter 2:8). (Megjegyezzük, hogy a reakciókörülményeket nem optimalizáljuk. A kísérletet -50°C-on megismételve 56,6%-os hozammal kaptuk a 6a-izomert.) 'H-NMR spektrum (CDC13) 6: 5,28 (1H, d, J= 1,7, H-5), 4.35 ( 1H, kvintett, J=6,2, H l’), 3,57 (1H, dd, J=6,2, J=1,7, H-6), 2,19 (3H, s, CH3), 2,11 (3H, s, CH3), 1,72 (1H, bs, OH) és 1,40 ppm (3H, d, J=6,3, CH3); ÍR spektrum (CH2C12) V max' 3500 (w, OH), 1775 (s, béta-laktám C=0), 1695 (s, lakton C=0) és 1635 cm-1 (m, olefin). Analízis eredmények a C10Hl3NO3 összegképlet alapján: számított: C% =52,84, H%=5,76, N%=6,16; talált: C%=52,86, H%=5,72, N%=6,08. Az éter/petroléter 1:9 arányú hideg elegyével készült oldatot bepároljuk, és a tiszta 6ß-izomert preparatív vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel (2% CH3CN/CH2C12) elkülönítjük. 'H-NMR spektrum (CDC13) Ô: 5,40 (1H, d, J=4,6, H-5), 4.36 (1H, dq, J=6,l, J=9,0, H-l’), 3,74 (1H, dd, J=9,0, J=4,6, H-6), 2,19 (3H, s, CH3), 2,25-1,90 (1H, bs, OH), 2,09 (3.H, s, CH3) és 1,27 ppm (3H, d, J=6,0, CH3); IR spektrum (CH2C12) vmax: 3580 (2, OH, 1770 (s, béta-laktám C=0), 1700 (s, lakton C=0) és 1640 cm*1 (m, olefin). 1. Eljárás a (III) általános képletű anhidropenicillin-származékok — ebben a képletben R’ hidrogénatomot vagy tri(1-6 szénatomos)alkil-szilil-csoportot képvisel — előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (V) általános képletű 6,6-diszubsztituált anhidropenicillin-származékok — ebben a képletben X és Y egymástól függetlenül klór-, bróm- vagy jódatomot képvisel — egy R,MgX általános képletű Grignard-reagenssel vagy RjLi általános képletű szerves lítiumvegyülettel — ezekben a képletekben R, rövidszénláncú alkilcsoportot vagy fenilcsoportot képvisel, X pedig a fent megadott jelentésű — reagáltatunk a reakció szempontjából közömbös vízmentes szerves oldószerben,0°C és-78°C közötti hőmérsékleten, majd acetaldehidet adunk hozzá; az így keletkezett (Ha) általános képletű vegyületet — ahol X jelentése a fentivel egyező — a reakció szempontjából közömbös oldószerben redukáljuk és az így kapott, R’ helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű, vagyis a (Illa) képletnek megfelelő, 5,6-transz-konfigurációju anhidropenicillin-származékot kívánt esetben elkülönítjük, és/vagy kívánt esetben az R’ helyén tri ( 1-6 szénatomos) alkil-szilil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (111b) általános képletnek — ahol R” tri (1-6 szénatomos) alkil-szilil-csoportot képvisel — megfelelő, 5,6-transz-konfigurációjú anhidropenicillin-származékká alakítjuk, vagy b) valamely (V) általános képletű 6,6-diszubsztituált anhidropenicillin-származékok — ebben a képletben X és Y egymástól függetlenül klór-, bróm- vagy jódatomot képvisel — egy R,MgX általános képletű Grignard-reagenssel vagy RtLi általános képletű szerves lítiumvegyülettel — ezekben a képletekben R, rövidszénláncú alkilcsoportot vagy fenilcsoportot képvisel, X pedig a fent megadott jelentésű — reagáltatunk a reakció szempontjából közömbös vízmentes szerves oldószerben, 0°C és -78°C közötti hőmérsékleten, majd acetaldehidet adunk hozzá; az így keletkezett (Ila) általános képletű vegyületet — ahol X jelentése a fentivel egyező — a megfelelő (Ilb) általános képletű — ahol R” tri( 1 -6 szénatomos)alkil-szilil-csoportot képvisel, X pedig a fenti jelentésű védett származékká alakítjuk át, és az így kapott (Ilb) általános képletű vegyületet a reakció szempontjából közömbös oldószerben a megfelelő (Illb) általános képletű 5,6-transz-anhidropenicillin-származékká — ahol R” a fenti jelentésű — redukáljuk, és kívánt esetben a kapott (111b) általános képletű vegyület R” védőcsoportját eltávolítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tri(1-6 szénatomos) alkil-szi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
