193959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anhidro-penicillin-származékok előállítására

193959

10

lízisével (C12/CH2C12, -15°C) a (VII) általános képletű vegyület állítható elő, amely, a megfelelő savvá vagy észterré alakítás után, oxidálható, a megfelelő acetoxi-származékkal kapcsolatban leírt módon. így a (VIII) általános képletű klór-vegyülethez jutunk.

A fent leírt módon előállított (R)-hidroxi-etil-azetidinon intermedierek, azaz az (I) általános képletű intermedier és analógja, például a fenti klór-vegyület, ismert módszerekkel könnyen továbbalakíthatók tienamicinné és más karbapenem- és penem-származékokká, amelyek hasznos antibakteriális hatással rendelkeznek.

Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni.

1. példa

(4R) - Acetoxi- (3R) - [ ( l’R) - (terc-butil-dimetil-szililoxi) -etil] -2-azetidinon előállítása anhidro-6,6-dibróm-penicillinből (D reakcióvázlat)

A. Anhidro-6,6-dibróm-penicillin (E. reakcióvázlat)

20,00 g (55,56 mmól) 6,6-dibróm-penicillánsav 200 ml diklór-metánnal készült, jeges metanol fürdőn hűtött oldatához 8,00 ml (58,4 mmól) trietil-amint csepegtetünk, és az elegyet 15 percen át keverjük. Az oldathoz 8,40 ml (61,2 mmól) trifluor-ecetsavanhidridet csepegtetünk. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd 4,8 ml (61,2 mmól) piridint csepegtetünk hozzá. Az elegyet 30 percen át -10°C on keverjük, majd a keverést 18 órán át 5°C-on folytatjuk. Az elegyet 1 n vizes sósav-oldattal, vízzel, 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot ismét feloldjuk etil-acetátban, majd aktíváit csontszénnel derítjük. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 102-103°C (metanol).

Hozam: 16,1 g (47,2 mmól, 85%)

'H-NMR spektrum (CDC13, 80 MHz) 6:

5,80 (1H, s, H-5), 2,21 (3H, s, CH3)

és 2,15 ppm (3H, s, CH3) ;

IR spektrum (CH2CI2) vmQf:

1800 (s, béta-laktám C=0), 1708 (s, lakton C=0) és 1640cm-1 (w, olefin); [<xU2=+88,9° (c=0,144, CH3OH).

Analízis eredmények a C8H7N02SBr2 öszszegképlet alapján: számított: C%=28,17, H%=2,07, N%=4,10;

talált: C% =28,08, H% = 1,98,

N%=4,06.

9

B: Anhidro-6a-bróm-6 ß- [ ( 1’ R ) -hidroxl-eti 1 ]-penicillin (F. reakcióvázlat)

15,02 g (44 mmól) anhidro-6,6-dibróm-penicillint feloldunk 450 ml hideg (-78°C) tetrahidrofuránban, az oldathoz 18,0 ml (51,3 mmól) 2,85 mólos, éteres MeMgBr oldatot csepegtetünk, és az elegyet 20 percen át -78°C- on keverjük. A kapott magnézium-enolátot acetaldehid feleslegével (25 ml, 0,45,mól) megkötjük, és az elegyet 20 percen át keverjük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és 70 ml 1 n vizes sósav-oldatot és 300 ml étert adunk a reakcióelegyhez. A vizes fázist elválasztjuk, és kétszer 200 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 1 n vizes sósav-oldattal, vízzel, 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos formában. Hozam: 13,08 g (42,7 mmól, 97%)

'H-NMR spektrum (CDC13) Ô:

5,61 (1H, s, H-5), 4,28 (1H, q, J = 6,0, H-l’), 2,21 (3H, s,CHs),2,16 (3H, s, CH3), 1,64 (1H, bs, OH) és 1,31 ppm (3H, d, J=6,0 Hz, CH^; IR spektrum (CH2C12) vmax'-3560 (m, OH), 1785 (s, béta-laktám C=0), 1710 (s, lakton C=0) és 1635 cm-1 (m, olefin) ;

[a]2D2=+83,8° (c=0,128, metanol)

Analízis eredmények a C10H12NO3SBr öszszegképlet alapján: számított: C% =39,23, H%=3,95, N%=4,57;

talált: C%°=38,3Í, H%=4,63,

N%=4,61.

C. Anhidro-6a-br0m-6ß-[(l’R)-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-etil] -penicillin (G. reakcióvázlat)

6,0 g (19,6 mmól) anhidro-6a-bröm-6ß- [ (l’R) -hidroxi-etil-] -penicillin 60 ml metilén-kloriddal készült, jégfürdőn hütött oldatához először 4,50 ml (39 mmól) 2,6-lutidint adunk, majd az oldathoz 7,8 ml (34 mmól) (terc-butil-dimetil-szilil) -trif látót csepegtetünk. Az elegyet 5°C-on egy órán át keverjük, majd 1 n vizes sósav-oldattal, vízzel, 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes konyhasó-oldattal mossuk. A kapott szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, azonos térfogatban vett, 1:2 arányú éter/petroléter eleggyel hígítjuk, és aktív csontszénnel derítjük. Az oldószer lepárolása után visszamaradt szilárd maradékot forró hexánban oldjuk, majd hagyjuk kikristályosodni. 5,35 g cím szerinti vegyületet kapunk. Az anyalúgot betöményítjük, aktív csontszénnel kezeljük, és hidegen kristályosodni hagyjuk (5°C). 1,28 g terméket kapunk. A két anyag egyesítésével összesen 6,63 g (15,7 mmól, 80,6%) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 116-117°C (metanol).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6