193959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anhidro-penicillin-származékok előállítására

193959

'H-NMR spektrum (CDC13) Ô:

5,53 (1H, s, H-5), 4,27 (1H, q, J=6,l Hz, H-T), 2,20 (3H, s, CH3), 2,13 (3H, s, CH3), 1,28 (3H, d, J=6,l Hz, CH3), 0,91 (9H, s, terc-butil), 0,09 (3H, s, CH3) és 0,07 (3H, s, CH3), 0,91 (9H, s, terc-butil), 0,09 (3H, s, CH3) és 0,07 (3H, s, CH3); IR spektrum (CH2C12) vmai: 1785 (s, béta-laktám C=0) ,1700 (s.lakton C=0), és 1635 cm-1 (m, olefin,); [<x]*2=+119,6° (c=l,14, metanol).

Analízis eredmények a Cl6H27N03SBrSi összegképlet alapján: számított: C%=45,60, H%=6,45,

talált: C%°=46,38, H%=6,02,

N%=3,23.

D. Anhidro-6a- (( l’R)-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-etil]-penicillin (H. reakcióvázlat)

1,00 g (2,38 mmól) anhidro-6a-bröm-6ß- ( (l’R) - (terc-butil-dimetil-szililoxi) -etil] -penicillin 25 ml 25%-os tetrahidrofurán/metanol eleggyel készült oldatát -45°C-ra hűtjük, majd 10 g Zn(Ag)-t adunk az oldathoz (a cink ezüst párt egy rész ezüst-acetátból és 11,7 rész cinkből készítjük). Az elegyet addig keverjük, míg a kiindulási anyag teljes mennyisége el nem fogy (vékonyréteg-kromatográfiás lemez, Rí==0,4, 2% CH3CN/CH2C12 majd Celite oszlopon át hideg, 1 mólos vizes ammónium-klorid oldatba szűrjük. A fázisokat összerázzuk, elkülönítjük, és a vizes fázist háromszor 10 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és 1 n vizes sósav-oldattal, vízzel, 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárolása után olajos termék marad viszsza, amely vákuumban kristályosodik. így 815 mg (2,38 mmól, 99,6%) cím szerinti vegyületet kapunk. A kapott termék a kiindulási anyagot 0,70.%-ban, a cisz-izomert 2,51 %-ban, a cím szerinti vegyületet pedig 96,79%-ban tartalmazza. A célvegyület olvadáspontja: 56- 57°C (metanol).

'H-NMR spektrum (CDC13) ő:

5,29 (1H, d, J=l,8, H-5),

4,34 (1H, dq, J=6,3, J=3,5 Zh, H-T), 3,52 (1H, dd, J=i=3,5 Hz, J=l,8 Hz, H-6), 2,17 (3H, s, CH3), 2,08 (3H, s, CH3), 1,25 (3H, d, J=6,3 Hz, CH3), 0,89 (9H, s, terc-butil) és 0,09 ppm (6H, s, CH3);

IR spektrum (CH2C12) vmoj::

1775 (s, béta-laktám C=0) 1695 (s, lakion C=0) és 1635 cm"' (m, oléfin) ;

[a]o = -J-42,8° (c=0,l 14, metanol).

Analízis eredmények a C,6H27N03SSi öszszegképlet alapján: számított: C%=56,10, H%=8,24,

N%=4,09, S%=9,38;

11

talált: C% =56,65, H%=7,82,

N%=4,07, S%=9,04.

A megfelelő 6-ß- (l’R) izomert olajos formában izoláljuk:

'H-NMR spektrum (CDC13) ö:

5,35 (1H, d, J=4,6, H-5),

4.31 (1H, dq, J=6,0, J=9,4, H l’), 3,83 (1H, dd, J=4,6, J=9,4, H-6), 2,18 (3H, s, CH3), 2,08 ( 3H, s, CH3 ),

1.23 (3H; d, J=6,0, CH3), 0,89 (9H, s, tere butil), 0,10 (3H, s, CH3) és 0,09 ppm (3H, s, CH3) ;

:R spektrum (CH2C12) vma*:

1785 (s, béta-laktám C=0), 1695 (s, lakion C = 0) és 1635 cm"' (m, olefin) ; !«]“=+171,2° (c=0,084, metanol).

Ê. a [(3R) -[(l’R)-(terc-Butil-dimetil-szililoxi)-etil]-(4R)-acetoxi-2-azetidinon-l-ilj-ß-metil-krotonsav (I. reakcióvázlat)

5,00 g (14,6 mmól) anhidro-6a-[(l’R)- (terc-butil-dimetil-szililoxi) -etil] - penicillin 75 ml ecetsavval készült oldatához 22°C-on 14 g (44 mmól) higany-acetátot adunk, és az Hegyet 24 órán át keverjük. Az elegyhez ezatán további 9,3 g (29 mmól) higany-acetátot adunk, és a keverést ismét 24 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet Celite ágyon átszűrjük, és a szilárd anyagot ecetsavval mossuk. A szürletet 150 ml vízzel hígítjuk, és ötször 40 ml éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, háromszor 40 ml telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csontszénnel derítjük. Az oldószer lepárlása után olajos termék marad vissza, amelyet vákuumban kristályosítva 5,33 g (13,8 mmól) cím szerinti vegyületet tápunk, melynek olvadáspontja 119-120°C (CH2Cl2/petroléter 9:1). Hozam: 95%. 'H-NMR spektrum (CDC13) Ô:

6.32 (1H, d, J = 1,4, H-4),

4.24 (1H, 5 vonal központja, J=6,0, H-l’), 3,20 (1H, dd, J = 1,4, J= 5,8, H-3), 2,24 (3H, s, CH3), 2,05 (3H, s, CH3C02), 1,97 (3H,s,CH3), 1,29 (3H, d, J=6,3, CH3), 0,86 (9H, s, terc-butil), 0,08 (3H, s, CH3) és 0,05 ppm (3H, s, CH3) ;

IR spektrum (CH2CI2) vmax:

1770 (s, béta-laktám C=0) 1745 (m, CH3C=0), 1690* (m, CÖ2H) és 1620 cm"1 (w. olefin);

[<*]»=+ 18.9° (c=0,088, metanol).

12

Analízis eredmények a Cl8H3lN06Si öszszegképlet alapján: számított: C%=56,07, H%=8,10, N%=3,63;

talált: C% =56,00, H%=8,25,

N% =3,73.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7