193951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Új, kéntart 5-szubsztiutált benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

193951

4,87 g (30 mmól) 5-metil-benzimidazolin-2-tiont, 6,54 g (35,5 mmól) 2- ( 1 -piperidil)-etil-klorid-hidrokloridot 2,78 g (33 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot 60 ml metanolban keverünk és forralunk 6 órán át. A szervetlen sót kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, etil-acetát és sósavas etil-acetát hozzáadásával leválasztjuk a 2- [2- ( 1 -piperidil) - -etil-tio] -5-metil-benzimidazol-dihidrokloridot. Tömege: 9,32 g (90%). Olvadáspontja: 229-230°C, nem változik etanolból történt kristályosítás során.

Elemzési adatok a C15H23C12N3S képlet (mt.: 348,33) alapján: számított: N=12,06%; S=9,21%:

CT=20,36%;

talált: N=*12,31%; S=9,ll%;

Cr=20,51%.

Spektroszkópiai adatok: . IR(KBr):v=3600-3300(OH+NH) 3150-2100 (NH) 1610 (C=N)

795 (aromás H def.) cm'1. NMR(D20): 6=2,0 b {C-CH2)3C), 3,8 m (N-CH2), 2,5 s (Ar-CH3)

7,4 m (Ar-H) ~3,1 b (S-CH2)ppm

2. példa

5-Metil-2- [2-(2,3,5,6-tetrahidro-l,4-oxazin-4- -il) -etil-tio] -benzimidazol-dihidroklorid.

4,11 g (25 mmól) 5-metil-benzimidazolin-2-tiont, 5,58 g (30 mmól) N- (2-klór-etiI) - -morfolin-hidrokloridot és 2,55 g (30,3 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot etanolban 6 órán át forralunk, a reakcióelegyet bepároljuk, 1,1 g nátrium-hidroxid 10 ml vízzel készített oldatát, majd 20 ml diklór-metánt adunk hozzá, a fázisokat szétválasztjuk, a kirázást kétszer megismételjük. A diklór-metános egyesített oldatot bepároljuk, majd sósavas etil-acetáttal sót képezünk. 8,28 g (94,5% ) 5-metil-2- [2- (2,3,5,6-tetrahidro-1,4- -oxazin-4-il) -etil-tio] -benzimidazol-dihidrokloridot kapunk, mely 250-251°C-on olvad és etanolból kristályosítható.

Elemzési adatok a C14H21C12N30S képlet alapján:

számított: C=48,00%; H=6,04%;

N=12,00%; S=9,15%. talált: C=48,25%; H=6,17%;

N=12,28%; S=9,l 1%.

Spektroszkópiai adatok:

IR(KBr):v=3200-2100 (N-H), 1610 (C=N), 1080 (C-O-C).

NMR(D20) : 6=2,5 s (Ar-CH3), 3,5-4,2 m (CH2-k), 7,4 m (Ar-H) ppm.

3. példa

2- [ (3-Amino-propil) -tio] -5-benzil-benzimidazol-dihidroklorid.

6 g (25 mmól) 5-benzil-benzimidazolin-2-tiont, 3,9 g (30 mmól) 3-klór-propil-amin-hidrokloridot, 2,55 g (30,3 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot a 2. példában leírtak szerint reagáltatunk. A szervetlen só kiszűrése után az etanolos oldatból a változatlan kiinduló benzimidazolin-tiont (2,85 g) kris13

tályosodik. A szűrlet bepárlásával kapott anyaghoz a 2. példában megadott módon vizes nátrium-hidroxid oldatot és diklór-metánt adunk. Ismételt extrakció után a diklór-metános fázisokat bepároljuk, sósavas izopropanollal leválasztjuk a cím szerinti dihidroklorid sót.

A 2- [(3-amino-propil) -tio] -5-benziEbenzimidazol-dihidroklorid 212-216°C-on olvad. Spektroszkópiai adatok:

IR(KBr) :v=3200-2100 (ft-H), 1610(C=N), 1595 (aromás váz), 778, 730, 695 (aromás H def.) cm'1.

NMR(CDCl3+DMSOd6): 6=2,2 t (C-CH2-C),

3.1 b (S-CH2), 3,8 t (N-CH2),

4.1 s (Ar-CH2-Ar), 7,2-7,6 m (Ar-H), 8,4 b*(NH) ppm.

4. példa

5-Benzil-2- [2- ( 1-Piperidil) -etil-tio] -benzimidazol és dihidrokloridja.

6 g (25 mmól) 5-benzil-benzimidazolin-2-tiont, 5,52 g (30 mmól) 2- ( 1 -piperidil)-etil-klorid-hidrokloridot, 2,55 g (30,3 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot a 2. példában megadott módon reagáltatunk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot a 2. példában megadott módon vizes nátrium-hidroxid-oldattal és diklór-metánnal extraháljuk, a diklór-metános fázisokat bepároljuk, a maradékhoz 30 ml etil-acetátot öntünk. A kívánt 4,6 g (52,3%) 5-benzil-2-[2-(1-piperidil)-etil-tio]-benzimidazol bázist kiszűrjük. Tízszeres térfogat acetonitrilből átkristályosítjuk.

Op.: 107°C.

Elemzési adatok a C2IH25N3S képlet alapján:

számított: N= 11,95%; S=9,12%; talált: N=12,16%; S=9,64%.

A dihidroklorid-sót sósavas izopropanollal készítjük.

Olvadáspontja: 228-230°C.

Elemzési adatok a C21H27C12N3S képlet alapján:

számított: Q=59,42%; H=6,41%;

Cl= 16,7%; N=9,9%:

S=7,55%;

talált: C=59,62%; H=6,10%;

Cl=16,43%; N=9,75%; S=7,18%.

Spektroszkópiai adatok:

IR (KBr):v==3200-2300 (N-H), 1610 (C=N), 1592 (aromás váz), 1270 (S-CH2), 2770(N-CH2), 778, 736, 700 (aromás H def.) cm-1.

NMR(CDCL3) :ő=l,7 b(C-(CH2)3-C), 2,5-3,5 m (S-CH2, N-CH2), 4,1 s (Ar-CH2-Ar), 6,8-7,4 m (Ar-H) ppm.

5. példa

5-Benzil-2- [2- (2,3,5,6-tetrahidro-l,4-oxazin-4-il)-etil-tio]-benzimidazol és dihidrokloridja.

6 g (25 mmól) 5-benzil-benzimidazolin-2-tiont, 5,58 g (30 mmól) N- (2-klór-etil)-14

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65