193951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Új, kéntart 5-szubsztiutált benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193951 Ilyen vegyület volt pl. a 0200058 jelzésű (1. táblázat), amelynél kisebb mértékű szérum összkoleszterin csökkenés mellett 100 mg/ /kg dózisban 45%-os HDL emelkedést mértünk. Hasonló hatású volt a 0200131 jelzésű vegyület. Jelentősebb mértékű változásokat tapasztaltunk a 0202377 jelzésű anyagnál, amely a szérum összkoleszterin-szintet 100 mg/kg dózisban 52,4%-kal csökkentette, a HDL-koleszterin viszont 61,2%kal nőtt. Kisebb mértékben változott az LDL + -j-VLDL-szint. Kiemelkedő hatású volt a 0202647 jelzésű vegyület, ez a szérum összkoleszterint 100 mg/kg dózisban adva 34,5%kal, az LDL-f VLDL-szintet 41,5%-kal csökkentette, a HDL-szintet pedig 49,6%-kal emelte. Kiemelkedő szérum lipidszint csökkentő aktivitást mértünk a 0200427 jelzésű vegyü-11 létnél, amely 100 mg/kg-ban 51,7%-kal csökkentette a szérum összkoleszterin szintet. A szérum trigliceridszint ebben a dózisban 67,2%-kal, az LDL+VLDL szint pedig 5 54,4%-kai csökkent. A HDL-szintet a vegyület szintén csökkentette, bár csak kisebb mértékben. Jelentős hatást mértünk a 0202154 jelzésű anyag esetében. Ez a vegyület 100 mg/kg dózisban 49,3%-kal csökkentette 10 a szérum összkoleszterint, 25,3%-kal a trigliceridszintet, 57,5%-kal pedig az LDL-f -j-VLDL mennyiségét. A HDL-koleszterin 71,3%-kal emelkedett. Szintén jelentős hatású volt a 0202479 jelzésű vegyület, az előbbinek hidroklorid-sója. A vegyülettel aggregáció-gátló hatásra kapott eredményeket a 2. és 3. táblázat tartalmazza. 12 3. Táblázat A 0202479 jelű vegyület aggregáció-gátló hatása Koncentráció Aggregáció gátlás <7 /o juM ADP Adrenal in Kollagén Arachidonsav 250 20 9 6 100 500 59 16 16-1000 66 73 39 A Clofibrate aggregáció-gátló hatás (közepes gátló koncentráció pM [Biochem, Pharmacol., 30, 14, 2013. (1981)] ADP: 100/pM Adrenalin: 700/pM Kollagén: 1700/pM Arachidonsav: 5000/pM A 3. táblázatban a vegyület aggregáció gátló hatását tüntettük fel. Az ADP-vel és adrenalinnel előidézett aggregációt a vegyület a második fázisban, a Clofibrate-hoz hasonlóan gátolta, ez a hatás a 0202479 jelű vegyület esetében alacsonyabb dózisokban jelentkezett, mint a Clofibrate-nál. Az arachidonsavval előidézett aggregációt 250 pM koncentrációban 100%-kal gátolta, míg a Clofibrate hatástalan volt. Ezek az eredmények arra utalnak hogy a vegyület a prosztaglandin bioszintézist a trombocitákban a ciklooxigenáz út révén gátolja. Az eredményeket megerősítette a lipidperoxidáció gátlása is, ebben a vizsgálatban a közepes gátló koncentráció 24 pM volt. A vegyület akut toxicitását vegyes ivarú egereken és patkányokon vizsgáltuk orális adagolás mellett. A megfigyelés időtartama 14 nap dőlt. Egéren az akut LD50 érték 960 mg/kg, patkányokon 200 mg/kg felett. összefoglalva vizsgálati eredményeinket, megállapítható, hogy az (I) általános képletű 5-szubsztitulált-benzimidazol-származékokkal olyan új típusú vegyületcsoporthoz jutottunk, amely egyrészt kedvezően befolyásolja a kóros lipoprotein képet, csökken- 8 ti az atherogén lipoproteinek koncentrációját és növeli az infarktusban fontos, védő szerepet betöltő HDL-koleszterin mennyiségét. Emellett aggregáció és lipidperoxidáció gátló hatása is van. Mindezen hatásai felülmúlják a referens Clofibrate-ét. Találmányunk további részleteit a kiviteli példák szemléltetik a találmány korlátozásának szándéka nélkül. A kiviteli példákban megadott infravörös (IR) spektrumokat kálium-bromidos technikával, Perkin-Elmer 257 típusú kétrácsos hagyományos optikai elrendezésű spektrofotométerrel vettük fel. A mért abszorpciós maximumok helyét hullámszámban (cm-1) kifejezve adjuk meg, esetenként zárójelben utalva az azt létrehozó csoportra. A megadott adatok pontossága ±5-8 cm-1. A mágneses rezonancia spektrumokat (NMR) 60 MHz frekvencián Varian EN-360 típusú műszerrel vettük fel. Az NMR rövidítés után megadjuk az alkalmazott oldószer, illetve oldószer keverék képletét zárójelben, majd a ppm-ben kifejezett kémiai el- Stolódási értékeket, a csúcsok jellegét nemzetközi rövidítéssel, végül ugyancsak zárójelben utalunk arra a szerkezeti elemre, amely jelenlétét a csúcs igazolja. Az adatok pontossága ±0,1 ppm. A DMSOrf6 a deutero-dimetil-szulfoxid jele. 1. példa 2- [2- ( 1 -Piperidil)-etil-tio] -5-metil-benzimidazol-dihidroklorid. 35 40 45 50 55 60 65
