193951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Új, kéntart 5-szubsztiutált benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 193951 8 tóanyag-mennyiséget, vany annak kis számú többszörösét, illetve felét, harmadát, negyedét tartalmazzák. Az egyszerre beadandó dózis több tényezőtől függ. Ilyenek a kezelendő beteg egyéni reagálóképessége, érzékenysége, a kezelendő elváltozás súlyossága, a kezelés időtartama. Általában 1 és 1000 mg/kg közötti napi dózisokat alkalmazunk, célszerűen több kisebb napi adagra elosztva. Az esetenként alkalmazandó dózisokat és a követendő beadási módot, gyakoriságot, a kezelő orvos szakmai ismeretei, tapasztalata alapján könnyen meghatározhatja. A találmányunk tárgyát képező hiperlipoproteinémia ellen hatásos (I) általános kódszám példaszám 0200058 31 0200131 34 0202002 26 0202367 19 0202479 22 /hidroklorid-só/ 0203232 36 Az atherosclerosis lassan progrediáló folyamat, amelynek egyik legfőbb jellemzője a plazma lipid komponensek, így a koleszterin észterek felszaporodása az érfali léziókban. A folyamatot elindító esemény az érfal endothel rétegének sérülése. A sérülés helyén a vérlemezkék megtapadnak, belőlük különböző biológiailag aktív anyagok szabadulnak ki, amelyek az érfal simaizomsejtjeit szaporodásra késztetik. A sérüléssel az érfal normális barrier funkciója megszűnik, és a lemezkékből származó aktív anyagok mellett megindul a plazma alkotórészek, például a lipoproteinek, koleszterin észterek beáramlása az érfal mélvebb rétegeibe [Arteriosclerosis, 1, 229.-311.' (1981)]. A lipoproteineket tekintve megkülönböztetett figyelem- jut a koleszterin döntő többségét hordozó kis és nagyon kis sűrűségű atherogen lipoproteineknek (LDL és VLDL) és az epidemiológiai adatok szerint védő hatású nagy sűrűségű lipoproteinek (HDL) [Lancet, 1, 16.-19. (1975)]. összefoglalva tehát a folyamatban egyrészt trombogén tényezők, másrészt lipid, illetve lipoprotein komponensek vesznek részt. Ennek megfelelően a kutatás is arra irányult, hogy olyan vegyületeket találjunk, amelyek kedvezően befolyásolják a lipoprotein szinteket, azaz csökkentik az atherogén LDL menynyiségét és növelik a védő hatású HDL koleszterin tartalmát, ezzel párhuzamosan pedig jelentős mértékű antiaggregációs hatást is kifejtenek. 140-160 g-os tömegű hannoveri Wistar hím patkányokat 7 napig etettünk 1,5% kolesz-6 képletü 5-szubsztituált benzimidazol-származékok távol állnak az ezen alkalmazási területen ismertetett vegyületcsoportoktól. Ezért a találmányunk szerinti (I) általános 5 képletü 5-szubsztituált benzimidazol-származékok e területen való alkalmazása alapjaiban újszerű. A farmakoiógiai táblázatban a Clofibrate-ot csak az összehasonlítás szemléletessége miatt szerepeltetjük és nem azért, 10 mintha az (I) általános képletü vegyületek esetében ezt a kémiai-szerkezeti közelállás szükségessé tenné. A farmakoiógiai eredmények ismertetése előtt megadjuk, hogy az e részben szereplő 15 kód jelzések hányas kiviteli példában anyagra vonatkoznak: szereplő kódszám példaszám 0200086 33 0200427 29 0202154 22 /hidrobromid-só/ 0202377 18 0202647 13 0200060 32 terinnel, 0,5% nátrium-koláttal és 5% keményített zsírral kiegészített patkánytáppal [Schurr, P.E.: Schultz, J.R., Day,D.E.: Atherosclerosis Drug Discovery Ed.: C.E.Day, Plenum Press, New York 215 (1976) és Acta 5 Pharm. Hung., 49, 182.(1979).]. Ez alatt az idő alatt a szérum összkoleszterín mennyisege a normál értékhez viszonyítva 200-250%kal emelkedett, a HDL koleszterin pedig 45- -50%-kal csökkent. Az állatokból hatos cso- 0 portokat képeztünk. A vegyületekkel való kezeléseket a koleszterines táp adásának 4. napján kezdtük el és a kísérlet végéig, a 7. napig folytattuk szájon át adott 1 vagy 2 dózisban. Ezután az állatokat 18 órás éhezte- 45 tés után a 8. napon éter narkózisban elvéreztettük. A véreket centrifugáltuk, és a szérumokból a szérum összkoleszterín és a HDL- koleszterin mennyiséget Beckmann enzimes teszttel, a szérűm triglicerid koncentrációt 50 Van Handel módszerével [J.Lab: Clin. Med., 41, 486 (1953)], az LDL+VLDL mennyiségét pedig heparin mangános lecsapással turbidimetriásan [Schurr, P.E., Schultz, J.R., Day, C.E.: Atherosclerosis Drug Discovery 55 Ed.: C.E.Day, Plenum Press, New York 215 (1976)] határoztuk meg. Az aggregációgátló hatás mérése in vitro humán trombocita dus plazmán Chrono-log aggregometerrel történt. Az aggregációt ADP-vel, adrenalin- 60 nal, kollagénnel és arachidonsavval váltottuk ki. A lipidperoxidáció gátlásának meghatározása tiobarbitúrsavas módszerrel, mosott, humán trombocita szuszpenzióban történt. A lipidperoxidációt N-etil-maleinimiddel RC- váltottuk ki [Arzneimittel-Forschung 29, 981. (1979)].
