193951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Új, kéntart 5-szubsztiutált benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A b), d), e) és f) eljárás mindegyike kémiailag addíciós alkilezés egy a nukleofil addíció szempontjából kellően aktivált szén-szén kettőskötéssel rendelkező reagenssel. A találmányunk szerint ilyen kellően aktivált szén-szén kettős kötéssel rendelkező reagensként a b) eljárás szerint (IV) általános képletü akrilsav-származékokat (észtereket), a d) eljárás szerint (VI) általános képletü vinil-alkil-ketonokat és az f) eljárás szerint maleinsav-anhidridet alkalmaztunk. Ha aktivált szén-szén kettőskötéssel rendelkező vegyijeiként valamely fenti savszármazékot használunk, akkor a szubsztitúció a kénatomon következik be, míg vinil-alkil-ketonok felhasználása esetén a reakciókörülményektől függően a (II) általános képletü 5-szubsztituált ben zimida zol in-2-t ion-származék egyik, vagy mindkét nitrogénatomján megy vegbe az alkilezés. A maleinsav-anhidrid esetén is első lépésben S-alkilezés megy végbe, de ezt követően a keletkezett 5-szubsztituá lt-2-ben zimida zol il-2-t io-borostyán kősav-anhidrid egy második lépésben acilezi az egyik gyűrűbeli nitrogénatomot. így kétféle termék keletkezésére nyílik lehetőség mind az 5-helyzetű szubsztituens, mind a két karboxil-csoport vonatkozásában. A reakció során kapott négyféle triciklusos terméket a (VII) és a (VIII) általános képletek szemléltetik. Itt a nagy szögletes zárójellel utalunk arra, hogy az R szubsztituens kapcsolódása tekintetében izomer-keverékekről van szó. Ennek azonban az előállítani kívánt (I) általános képletü végtermékek szempontjából nincs semmi jelentősége, mert a kapott keverék hidrolízise során mind a négy anyagból azonos végtermék keletkezik. A szakirodalom [Ukr.Khim.Zs.,41, 759. (1975), CA referátum: 83, 147426] ismeretében nem volt várható, hogy a vinil-alkil-ketonokkal a nitrogénatom(ok)on fog végbemenni az alkileződés. Az egyszeres vagy kétszeres alkileződést az szabja meg, hogy a reakciót a d) eljárás szerint katalizátor nélkül, illetve nyomnyi sav katalizátor jelenlétében, vagy az e) eljárás szerint kvaterner ammónium-bázis jelenlétében hajtjuk végre. Előbbi esetben csak egyszeres, míg az utóbbi esetben kétszeres alkileződés játszódik le. Kvaterner ammónium-bázisként előnyösen például benzil-trimetil-ammónium-hídroxidot (Triton B) használhatunk. A c) eljárás szerint az alkilezést egy (V) általános képletü oxirán-származékkal hajtjuk végre bázisos közegben. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (II) általános képletü 5-szubsztituáIt benzimidazoIin-2-tion-szárma zékot először például egy alkoholáttal, mint bázisos közeget biszíosító anyaggal reagáitatjuk, majd az így kapott anionos formát visszük reakcióba a megfelelő (V) általános képletü oxirán-származékkal. Előnyösen ekvivalens mennyiségű alkoholátot alkalmazunk. 5 Az alkilezés egy további lehetőségét tartalmazza a g) eljárás. Itt egy (IX) általános képletü 3 szénatomos a.o-dihalogén-alkánnal végezzük az alkilezést. Az alkilezés mind a kén-, mind a nitrogénatomon végbemegy, *gy egy triciklusos (I) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót lényegében véve az a) eljárásnál megadottak szerint hajthatjuk végre azzal az eltéréssel, hogy a második lépésben, a nitrogénatomon történő alkílezéshez legalább egy ekvivalens bázis jelenlétére van szükség. A találmány szerinti eljárásokkal kapott (I) általános képletü vegyületeket ismert kémiai reakciókkal az (I) általános képlet fogalmi körén belül átalakíthatjuk valamely más (I) általános képletü vegyületté. így például a B és/vagy E helyén oxo-csoporttal szubsztituált alkil-csoportot tartalmazókat hidroxil-aminnal reagáltatva hidroxi-imino-csoportot tartalmazó oxim-származékká, az A helyén hidroxi-alkil-csoportot tartalmazókat halogénezőszerekkel halogénezett származékokká, a sók alakjában kapottakat pedig bázisokkal kezelve a szabad bázisokká, illetve az utóbbiakat savakkal reagáltatva sókká alakíthatjuk. A sók képzésére, illetve a bázisok felszabadítására mindazon savak, illetve bázisok felhasználhatók, amelyek akár a célvegyületek kinyerését, tisztítását, akár azok gyógyászati felhasználását megkönnyítik. így sóképzésre, illetve a bázis felszabadítására felhasználhatók a szerves és szervetlen savak és bázisok, mint például a hidrogén-haiogenidek, például a sósav, a szervetlen oxisavak, például a kénsav, a foszforsav, a szerves savak, például az ecetsav, a citromsav, az almasav, a borkősav, a metán- és toluol-szulfonsav, a szervetlen bázisok, például a nátrium- és kálium-hidroxid, -karbonát, -hidrogén-karbonát, a szerves bázisok, például a diciklohexil-amin és hasonlók. A találmányunk szerint előállított (I) általános képletü új, kéntartalmú 5-szubsztituált benzimidazol-származékok és gyógyászatilag alkalmas sóik önmagában ismeretes töltő, hígító, stabilizáló, adott esetben ozmózisnyomás, pH, íz, illat beállító adalékanyagok, oldószerek, felületaktív anyagok, oldásközvetítők és formulázási segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítménynyé dolgozhatók fel. Ezek a készítmények szilárd, folyékony vagy félfolyékony halmazáilapotúak lehetnek. A szilárd készítmények képviselőiként megemlítjük a tablettákat, a drazsékat,a pi!u!ákat,a por és a kapszulázott készítményeket.A folyékony készítmények a kanalas és injekciós készítmények (oldatok, szuszpenziók, emulziók) lehetnek. A félfolyékony készítmények közé a krémek, kenőcsök, zselék tartoznak. A gyógyászati készítményeket célszerűen olyan adagolási egységekké (tabletta, drazsé, kapszula, injekciós ampulla, stb.) formázzuk, amelyek az egyszerre beadandó ha-6 5 193951 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
