193951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Új, kéntart 5-szubsztiutált benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
c) E vagy B helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű 5-szubsztituált benzimidazol-származékok — ahol B és D vagy E és D együttesen egy további szén-nitrogén kötést képez, R jelentése a fenti és A egy a kénatomtol számítva második szénatomján egy hidroxil-csoporttal szubsztituált 3-4 szénatomos alkil-csoportot jelent előállítására egy (II) általános képletű 5- -szubsztituált benzimidazolin-2-tiont — ahol R jelentése a fenti — bázisos közegben egy (V) általános képletű oxirán-származékkal — ahol A2 egy metil- vagy etil-csoportot jelent — reagáltatunk, vagy d) E vagy B helyén hidrogénatomot és B vagy E helyén y-helyzetben oxo-csoporttal szubsztituált 4-6 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű 5-szubsztituált benzimidazol-származékok — ahol A és D egy további szén-kén kötést képez — előállítására egy (II) általános képletű 5-szubsztituált benzimidazolin-2-tiont — ahol R jelentése a fenti — egy (VI) általános képletű vinil-alkií-keton-származékkal — ahol E1 egy 2-4 szénatomos, oxo-csoporttal 1-helyzetben szubsztituált alkil-csoportot jelent — reagáltatunk nyomnyi savkatalizátor jelenlétében vagy katalizátor nélkül, vagy e) B és E helyén y-helyzetben oxo-csoporttal szubsztituált 4-6 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű 5-szubsztituált benzimidazol-származékok ahol A és D egy további szén-kén kötést képez — előállítására egy (II) általános képletű 5-szubsztituált benzimidazolin-2-tiont — ahol R jelentése a fenti — egy (VI) általános képletű vinil-alkil-keton-származékkal — ahol E1 egy 2-4 szénatomos, oxo-csoporttal 1-helyzetben szubsztituált alkil-csoportot jelent — reagáltatunk egy kvaterner ammónium-bázis jelenlétében, vagy f) E vagy B helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű 5-szubsztituált benzimidazol-származékok — ahol B és D vagy E és D együttesen egy további szén-nitrogén kötést képez, R jelentése a fenti és A egy 1,2-dikarboxi-etil-csoportot jelent — előállítására egy (II) általános képletű 5-szubsztituált benzimidazolin-2-tiont » ahol R jelentése a fenti — és meleinsav-anhidridet reagáltatunk, majd a kapott (VII) és (VIII) általános képletű kondenzációs termék keveréket — ahol R jelentése a fenti — savas közegben hidrolizáljuk, vagy g) olyan (I) általános képletű 5-szubsztituált benzimidazol-származékok előállítására, amelyekben B és D vagy E és D egy további szén-nitrogén kötést képvisel, és A és E vagy A és B együttesen egy 3 tagú a,cü-alkilén-láncot képez, egy (II) általános képletű 5-szubsztituált benzimidazolin-2-tiont — ahol R jelentése a fenti — savmegkötőszer jelenlétében egy (IX) általános képletű 3 szénatomos a.oi-dihalogén-alkánnal — ahol X1 és X2 halogénatomot, A3 egy 3 szénatomos a.»-alkilén-láncot jelent — reagáltatunk, 4 3 majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű 5-szubsztituált benzimidazol-származékokat — ahol R,A,B,E és D jelentése a fenti — abban az esetben, ha B és/vagy E jelentése oxo-csoportal szubsztituált alkil-csoport, hidroxil:aminnal reagáltatva B és/vagy E helyén hidroxi-imino-csoporttal szubsztituált alkil-csoportot tartalmazó származékokat állítunk elő, és/vagy abban az esetben, ha A jelentése hidroxi-alkil-csoport, halogénezőszerrel reagáltatva A helyén halogénalkil-csoportot tartalmazó származékot állítunk elő, és/vagy egy szabad bázis formájában kapott (I) általános képletű 5-szubsztituált benzimidazol-származékot — ahol R, A, B, E és D jelentése a fenti — kívánt esetben savval kezelve savaddíciós sóvá alakítunk és/vagy egy savaddíciós só formájában kapott (I) általános képletű 5-szubsztituált benzimidazol-származékot — ahol R, A, B, E és D jelentése a fenti — bázisokkal kezelve a sójából felszabadítunk. A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű 5-szubsztituált benzimidazolin-2-tion-származékokat ismert módon [például az Org.Synth.Coll.Vol., 4, 569. (1963) helyen megadott módon] egy megfelelő 4-szubsztituált-1,2-dia minő-benzol- származékból egy alkálifém-xantogenáttal állíthatjuk elő. Az eljárásokban alkalmazott többi reagens kereskedelmi forgalomban levő, régóta ismert anyag. Az a) eljárást célszerűen valamely szerves oldószerben, például egy 1-4 szénatomos alkanolban, szobahőmérséklet és 150°C közti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció során felszabaduló sav megkötésére különféle savmegkötő szereket, így a 1 kál ifém-hidroxidokat, alkálifém-alkoholátokat, alkálifém-karbonátokat, vagy alkálifém-hidrogén-karbonátokat alkalmazhatunk. Előnyös, ha a felszabaduló sav megkötésére nem használunk külön savmegkötő szert, hanem a reakció során keletkező (I) általános képletű vegyülettel köttetjük meg azt. így az (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóik alakjában kapjuk, amiből a szabad bázist egy bázissal tesszük szabaddá és egy vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk a vizes oldatból. Bázisként előnyösen egy 0,1-2 normál, vizes alkálifém-hidroxid-oldatot használhatunk. Vízzel nem elegyedő szerves oldószerként előnyösen klórozott szénhidrogéneket. így diklór-metánt vagy kloroformot használhatunk. Meglepő volt, hogy az irodalomban [J.Heterocycl. Chem., 17, 1255. (1980)] ismertetettel ellentétben a (II) általános képletű 5-szubsztituált benzimidazolin - 2 - tionok és a . 4 - halogén-acet-ecet-észter találmányunk szerinti reagáltatása során vízkilépéses ciklizációs mellékreakciót nem tapasztaltunk, hanem csak a halogén-hidrogén kilépésével járó S-alkilezési reakció játszódott le. 4 193951 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
