193943. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok előállítására
193943 megadott —ismert módon, például bázisos kezeléssel a sójává, illetve savas kezeléssel a savaddíciós sójává alakítjuk. Találmányunkat a következő példákkal mutatjuk be. I. példa a) 2-Klór-4-jód-toluol előállítása Nátrium-nitrit (149 g, 2,1 mól) vízben (700 ml) készített oldatát részletekben 30 perc alatt hozzáadjuk 3-klór-4-metil-anilin (283 g, 2,0 mól), tömény sósav-oldat (512 ml) és víz (512 ml) hűtött elegyéhez. Az adagolás alatt a reakcióelegy hőmérsékletét 5°C alatt tartjuk, majd a reakcióelegyet 2 órán át keverjük 0°C hőmérsékleten. A kapott oldathoz 1 óra alatt hozzáadunk kálium-jodid-oldatot (335,1 g, 2,02 mól) vízben (370 ml), miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 20°C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük 5°C hőmérsékleten, ekkor a szilárd intermedier eltűnik, és sárga oldatott kapunk, amelyet keverés közben 65°C hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, majd 60— 80°C forráspontra petroléterrel (összesen 2 1) extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-tioszulfát-oldattal és vízzel mossuk, és így tiszta, piros szerves fázist kapunk. Szárítás és rotációs bepárlás után 473 g (94%) pirosas-fekete olajat kapunk, amelyet vákuumban desztillálunk. így 410 g (81%) piros olajat kapunk, fp. 71°C/33,33 Pa. A desztillált termékben visszamaradó jódot vizes nátrium-tioszulfát-oldattal történő mosással távolijuk el, így a terméket csaknem színtelen olajként kapjuk. b) 2-Klór-4-jód-benzil-bromid előállítása 2-Klór-4-jód-toluol (150 g, 0,60 mól) és N-bróm-szukcinimid (127 g, 0,71 mól) elegyét feloldjuk széntetrakloridban (600 ml). A reakcióelegyet keverés és visszáfolyatás közben forraljuk, miközben két lámpával (100 W, 150 W) világítjuk meg. A reakció lefutását NMR-spektroszkópiásan követjük. Amikor a reakció már csak kis változást mutat (8 óra), a benzil-bromid és toluol aránya mintegy 85:15. Lehűlés után a szukcinimid csapadékot kiszűrjük, és a szürletet forgó rendszerű bepárlóberendezésben bepároljuk, így a nyers terméket piros olajként (206 g) kapjuk. c) l-(2-Klór-4-jód-benzil)-imidazol előállítása Imidazolnak (40,44 g, 0,60 mól) tetrahidrofuránban (400 ml) készített oldatához hűtés közben nátrium-hidrid (15,7 g, 0,65 mól) olajos szuszpenziój'át adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, így az imidazol nátriumsójának a szuszpenzióját kapjuk. A kapott reakcióelegyhez keverés közben 30 perc alatt hozzáadjuk a b) lépésből származó nyers 2-klór-4-jód-benzil-bromidot, majd 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet Hyflo-n (diatomaföld) szűrjük, és a szűrletet forgó rendszerű bepárlóberendezésben közel szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 2 n vizes sósav-oldatban (300 ml). A savas 3 oldatot éterrel (3x250 ml) extraháljuk és 0,88 ammóniával (40 ml) meglúgosítjuk. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és vákuumban szárítjuk. így a terméket krémszínű szilárd anyag formájában (159 g) kapjuk. A nyers terméket ciklohexánból (4 1) átkristályosítjuk, így 117 g (62% a jód-toluolra számítva) anyagot kapunk, Qp.t 99— 100°C. d) Etil(E)-3- [3-klór-4-( imidazol- 1-il-metil ) -fenil] -prop-2-enoát előállítása A c) lépés szerinti terméket (60 g, 0,19 mól) etil-akrilátot (28,25 g, 30,6 ml, 0,28 mól ), trifenil-foszfint ( 1,97 g, 0,0075 mól ) és palládium-acetátot (0,85 g, 0,0038 mól) összekeverünk N-etil-morfolinnal (120 ml). A reakcióelegyet keverés közben 5 órán át 130°C hőmérsékleten melegítjük (ennyi idő elteltével egy feldolgozott aliquot rész NMR-analízise alapján a kiindulási vegyület benziles metiléncsoportja már nincs jelen). Lehűlés után a reakcióelegyet vízbe (800 ml) öntjük, és a kapott olajat etil-acetáttal (4X200 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel (6X250-ml) mossuk. A szerves fázist 2 n vizes sósav-oldattal (100 ml) és vízzel (2X150 ml) extraháljuk. Az egyesített savas extraktumokat etil-acetáttal (4X X200 ml) és végül éterrel (250 ml) mossuk. A vizes savas fázist 0,88 ammóniával (30 ml) meglúgosítjuk, így lassan kristályosodó olajként válik ki a termék. Amikor a termék teljesen megszilárdult, szűrjük, és vákuumszárítószekrényben 60°C hőmérsékleten szárítjuk. így 38,1 g (70%) szürkésfehér port kapunk. e) ( E)-3- [3- Klór-4-( imidazol-1 -il-metil )fenil] -prop-2-én-sav-hidroklorid előállítása A d) lépés szerinti termék (10,0 g) tömény sósav-oldat (50 ml) és víz (50 ml) elegyét két órán át visszafolyatás közben forraljuk, és a kapott oldatot leöntjük a visszamaradó oldhatatlan anyagról. A kapott oldatot forgó rendszerű bepárlóberendezésben szárazra pároljuk, a maradékhoz absz. etanolt (50 ml) adunk, és az elegyet ismét szárazra pároljuk, így halványsárga szilárd anyagot kapunk. A nyers terméket feloldjuk forró 1-propanolban (100 ml), és az oldatot mintegy 50 ml térfogatúra koncentráljuk, ekkor a szilárd termék kristályosodik. A kapott szilárd anyagot szűrjük és kis mennyiségű friss 1-propanollal, majd éterrel mossuk. így 5,10 g (50%) csaknem fehér anyagot kapunk, op.: 221—224°C. 2. példa Etil(E)-3- (3-klór-4-(imidazol-l -il-metil )-fenil]-prop-2-enoát előállítása l-(2-klór-4-jód-benzil)-imidazolt (10 g, 0,031 mól), etil-acetátot (4,71 g, 0,047 mól), trifenil-foszfint (0,33 g, 0,0013 mól) és palládium-acetátot (0,14 g, 0,00063 mól) összekeverünk, N,N,N’,N’-tetrametilén-diaminnal (20 ml). A reakcióelegyet keverés és vissza-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 » 45 50 55 60 65
