193943. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok előállítására
1 193943 A találmány tárgya eljárás új 1-helyettesített imidazol-származékok előállítására, melyek tromboxán A2 (TXA2) szintetáz inhibitorok. A 2 126 218 A számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben — mely jelen találmány elsőbbségi napja után került nyilvánosságra — többek között az (I) általános képletű vegyületeket — a képletben Hal jelentése klóratom, W jelentése karboxil- vagy (1—4 szénatomos, alkoxij-karbonil-csoport A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1—3 szénatomos alkiléncsoport B jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 2—3 szénatomos alkeniléncsoport, —, valamint fiziológiailag elfogadható savakkal képzett sóikat ismertetik. Mint az említett szabadalmi bejelentésben leírták, az (I) általános képletű vegyületek kedvező TXA2 szintetáz-gátló hatással rendelkeznek, és így ezek a vegyületek alkalmasak thrombus-embóliás megbetegedések kezelésére és megelőzésére, így például szívizom-infarktusnál, perifériás érrendszeri megbetegedéseknél, angina pectoris és hasonló rendellenességek esetén. A leírásban említett különösen előnyös vegyület a 3- [3- -klór-4- (imidazol-1 -il-metil)-fenil] -prop-2-én-sav, amely különösen kiváló TXA2 szintetázgátló hatású. A bejelentésben különböző eljárásokat ismertetnek az (I) általános képletű vegyületek előállítására. A találmányunk tárgya új, előnyös eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben Hal, W, A és B jelentése a már megadott — és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik előállítására. Az eljárás különösen alkalmas ipari méretekben történő gyártására, a vegyületek nagy kitermeléssel és jó tisztasággal állíthatók elő. A találmány szerinti eljárásban egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben A, Hal jelentése a már megadott és X jelentése bróm- vagy jódatom — egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben B és W jelentése a már megadott — reagáltatunk és kívánt esetben a W helyén (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a W helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet — a képletben Hal, W, A és B jelentése a már megadott — fiziológiailag elfogadható sójává, sóját pedig a szabad vegyületté alakítjuk. A találmány szerinti eljárás különösen olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazható, amelyeknek képletében A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1—3 szénatomos alkiléncsoport, különösen metiléncsoport, B jelentése 2 szénatomos alkeniléncsoport és W jelentése karboxilcsoport vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, így etoxi-karbonil-csoport. A találmány szerinti eljárás különösen alkalmas az előzőekben kiemelt vegyület, azaz a 3- [3-klór-4- (imidazol- 1-il-metil) -fenil] - -prop-2-én-sav és észtereinek, különösen az etilészternek az előállítására. Ebben az esetben a (II’) általános képletű vegyületet — a képletben X jelentése a már megadott — (III’) általános képletű vegyülettel — a képletben W jelentése karboxilcsoport vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport — reagáltatjuk és kívánt esetben a kapott vegyületben az észteresített karboxilcsoportot szabad karboxilcsoporttá alakítjuk. Az eljárást R. F. Heck, Organic Reactions, 27, 345 irodalmi helyen leírt eljárás szerint hajtjuk végre. A (II) és (III) általános képletű vegyületek — a képletekben A, Hal, X, valamint B és W jelentése a már megadott — reakcióját palládium-katalizátor — például palládiumsó, így palládium-acetát vagy palládium-klorid — és adott esetben valamilyen foszfin — például triaril-foszfin, így trifenil-foszfin vagy trialkil-foszfin, így tri-n-butil-foszfin, előnyösen trifenil-foszfin — jelenlétében folytatjuk le. A reakciót előnyösen végrehajthatjuk bázis — például nátrium- vagy kálium-acetát, -karbonát vagy hidrogén-karbonát — vagy szekunder vagy tercier amin, különösen vízoldható tercier amin — így tetrametilén-diamin, N-etil-morfolin vagy trietil-amin — jelenlétében is. Az eljárást előnyösen megemelt hőmérsékleten, például 50—160°C, előnyösen legalább 100°C hőmérsékleten folytatjuk le. 4 reakciót ismert módon oldószerben — például acetonitrilben, dimetil-formamidban, N,N-dimeti!-acetamidban, hexametil-foszforamidban, N-metil-pirrolidonban vagy metanolban folytatjuk le. Ezzel egyenértékűen a felsorolt folyékony bázisokat is alkalmazhatjuk oldószerként, a végtermék izolálásához előnyösen vízoldható bázist használunk. A W helyén észteresített karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet W helyén szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületté alakíthatjuk át, az átalakítást savas közegben, például sósav jelenlétében vagy bázikus közegben, például nátrium-hidroxid jelenlétében végzett hidrolízissel hajthatjuk végre. A kiindulási vegyületeket ismert módon állítjuk elő, a (II) általános képletű vegyületeket — a képletben A, Hal és X jelentése a már megadott — a példákban bemutatott eljárásokkal analóg módon nyerjük. Az (I) általános képletű vegyületeket — a képletben Hal, W, A és B jelentése a már 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
