193942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-diszubsztituált 2-oxindol-származékok előállítására
1 193942 A találmány olyan új vegyületekre vonatkozik, amelyek értékes új gyógyszerhatóanyagok. A találmány szerinti új vegyületek olyan 2-oxindol-l-karboxamid származékok, amelyek a 3-helyzetben és a karboxamidcsoport nitrogénatomján acilcsoporttal vannak szubsztituálva. Ezek az új vegyületek mind a ciklooxigénáz (CO), mind a lipoxigenáz (LO) enzimek inhibitorai. A találmány szerinti vegyületeknek fájdalomcsillapító hatása van emlősök, különösen ember esetén, és ezért jól használhatók időszakos (akut) alkalmazásra fájdalom, úgymint műtétből vagy sérülésből felépülő betegeknél fellépő fájdalom enyhítésére vagy megszüntetésére. Azon túlmenően, hogy alkalmasak a fájdalom leküzdésére időszakos alkalmazással, a találmány szerinti vegyületek jól használhatók emlősök, különösen az ember tartós kezelésére, krónikus betegségek, úgymint az izületi csúz (arthritis deformans) és csontizületi gyulladás (osteoarthritis) szimptómáival együttjáró gyulladás és fájdalom csökkentésére. A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű, új 2-oxindol vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható, bázisokkal képzett sóik előállítására, ahol X jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatorrr, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport, R1 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, 3—7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-(1—3 szénatomos alkil)-csoport, fenoxi-(1—3 szénatomos alkil)-csoport, tienilcsoport, tienil-(l—3 szénatomos alkil)-csoport vagy adott esetben az 5-helyzetben 1—3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált furilcsoport, és R2 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, 5—7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenoxi-metil-csoport, vagy adott esetben fluorvagy klóratommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek hatékonyak fájdalomcsillapító szerekként és gyulladásos megbetegedések, úgymint az arthritisek kezelésére való szerekként. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületekkel analgetikus reakciót idézhetünk elő emlősöknél, különösen embernél; gyulladásos megbetegedést kezelhetünk emlősöknél, különösen embernél; és olyan gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő, amelyek egy (1) általános képletű vegyületet és égy gyógyszerészeti leg elfogadható vivőanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületek első előnyös csoportját az olyan (I) általános képletű vegyületek alkotják, amelyekben X jelentése hidrogénatom és R1 jelentése 2-furilcsoport, 2-tienilcsoport és (2-tienil)-metil-csoport. Ebben az első előnyős csoportban is különö- 2 sen előnyös vegyületek azok, amelyekben R2 jelentése fenilcsoport. A találmány szerinti vegyületek második előnyös csoportját képezik az olyan (I) álta- 5 lános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése egy 5-helyzetű klóratom, és Rl jelentése 2-furilcsoport, 2-tienilcsoport és (2-tienil)-metil-csoport. Ebbe a második előnyös csoportba tartozó vegyületek között is különösen 10 előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R2 jelentése ciklohexilcsoport. A találmány szerint különösen előnyös egyes vegyületek a következők: N-benzoil-3-(2-furoil)-2-oxindol-l -karb- 15 oxamid (olyan (1) általános képletű vegyület, amelyben X jelentése hidrogénatom: R1 jelentése 2-furil-csoport; R2 jelentése fenilcsoport) és N-(ciklohexil-karbonil)-5-kIór-3- (2-teonil ) -2-oxindol-1 -karboxamid (olyan 20 (I) általános képletű vegyület, amelyben X jelentése 5-helyzetű klóratom; R1 jelentése 2-tienil-csoport; R2 jelentése ciklohexilcsoport). Az (I) általános képletű vegyületek 25 előállításában hasznosak intermedierként a (IV) általános képletű vegyületek és bázisokkal képzett sóik, amelyekben X és R1 jelentése az előbbiekben megadott. A (IV) általános képletű vegyületek előnyös alcsoportját 30 képezik azok a vegyületek, amelyekben X jelentése hidrogénatom, 5-helyzetű fluor- vagy klóratom; és R1 jelentése benzilcsoport, furilcsoport, tienilcsoport vagy tienil-metil-csoport; azzal a feltétellel, hogy ha X jelen- 35 tése hidrogénatom, R1 jelentése benzilcsoporttól eltérő. A (IV) általános képletű vegyületek és ez utóbbi alcsoportba tartozó vegyületek újak. A találmány szerinti fájdalomcsillapító 40 és. gyulladásgátló hatású vegyületek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben X, Y, R1 és R2 jelentése az előbbiekben definiált. így a találmány szerinti vegyületek a 2-oxindolnak, a B képletű biciklusos 45 amidnak a származékai. Részletesebben, a találmány szerinti fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatású hatóanyagok a 2-oxindol 1-helyzetében egy -C(=0)-NH-C(=0)-R2 általános képletű N- 50 -acil-karboxamido-szubsztituenst tartalmaznak, és a 3-helyzetében egy —C(=0)—R1 általános képletű acilszubsztituenst, és a benzolgyűrű szubsztituálva lehet az X szubsztituensekkel. X olyan egyértékű szubsztituens 55 lehet, mint amelyeket a fentiekben definiáltunk. A területen járatos szakember számára érthető, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű, fájdalomcsillapító és gyulla- 6o dásgátló vegyületek, amelyekben X, Rr és R2 jelentése a fentiekben megadott, enolizációra képesek, és ezért egy vagy több tautomer (enol) formában lehetnek. Az (1) általános képletű vegyületek minden ilyen tautomer _ (enol) formája a találmány tárgykörébe tartozik. 2
