193942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-diszubsztituált 2-oxindol-származékok előállítására
193942 Az (1) általános képletü vegyületeket olyan alkalmas (III) általános képletű 2-oxindol vegyületekből állíthatjuk elő, amelyekben X jelentése a fenti. Ezt úgy valósíthatjuk meg, hogy a —C(=0)—NH—C(=0)—R2 általános képletű szubsztituenst az 1-helyzetbe és a —C(=0)—R1 általános képletű szubsztituenst a 3-helyzetbe kapcsoljuk. Ezeket a szubsztituenseket bármilyen sorrendben bevihetjük a kiindulási vegyületbe, és ez az (I) általános képletű vegyületek előállítási módszerének két változatához vezet, amint azt az (a) reakcióséma mutatja. így az első változat a (III) általános képletű vegyületből a (IV) általános képletű vegyület és ebből az (I) általános képletű vegyület előállításának sorrendjét, míg a második változat a (III) általános képletű vegyületből a (II) általános képletű vegyület, és ebből az (I) általános képletű vegyület előállításának sorrendjét jelenti. A — C(=0)— NH—C(=0)—R2 általános képletű csoportot úgy kapcsoljuk, hogy egy (III) vagy egy (IV) általános képletü vegyületet reagáltatunk egy R2—C(=0)—N=C= =0 általános* képletü acil-izocianáttal. Legáltalánosabban a reakciót úgy valósítjuk meg, hogy összehozzuk a reaktánsok alapjában véve ekvimoláris mennyiségét egy inert oldószerben 50—150°C hőmérséklettartományban, előnyösen 100 és 130°C között. Ebben az összefüggésben inert oldószer az, amelyik legalább az egyik reaktánst oldja, és nem lép hátrányos kölcsönhatásba valamelyik reakciókomponenssel vagy a termékkel. Tipikus oldószerek, amelyeket használhatunk, a következők: alifás szénhidrogének, úgymint az oktán, nonán, dekán és dekalin; aromás szénhidrogének, úgymint a benzol, klórbenzol, toluol, xilolok és tetralin; klórozott szénhidrogének, úgymint az 1,2-diklór-etán; éterek, úgymint a tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán és di(2-metoxi-etil)-éter; és poláros, aprotikus oldószerek, úgymint az N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon és dimetil-szulfoxid. A reakcióidő a reakció hőmérséklete szerint változik, de 100 és 130°C közötti hőmérsékleten a reakcióidő néhány óra, pl. általában 5—10 óra. Ha egy viszonylag nempoláros oldószert 3 lános képletü acil-izocianáttal végrehajtott reakciójára, a termék (egy (I) vagy (II) általános képletü vegyület) rendszerint kiválik az oldatból a reakció végén, amikor a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük. Ilyen körülmények között a terméket rendszerint szűréssel nyerjük ki. Ha azonban viszonylag poláros oldószert használunk, és a termék nem válik ki az oldatból a reakció végén, a terméket az oldószer elpárologtatósával nyerjük ki, vagy vízzel elegyedő oldószerek esetén, úgy, hogy a reakció közeget vízzel hígítjuk. Ez a termék kicsapódásához vezet, és így azt megint kinyerhetjük szűréssel. A reakcióterméket (egy (I) vagy (II) általános képletű vegyületet) standard módszerekkel, pl. átkristályosítással tisztíthatjuk. Egy (IV) általános képletű vegyület és egy Ic—C(=Ö)—N=C=0 általános képletű acil-izocianát reakcióját meggyorsíthatjuk egy bázis, úgymint egy tercier amin, pl. trimetil-amin, trietil-amin, tributil-amin, N-metil-piperidin, N-metil-morfolin vagy N,N-dimetil-anilin hozzáadásával. Körülbelül 1—4 ekvivalens mennyiségű bázikus szert adagolunk rendszerint, és ez lehetővé teszi, hogy a reakciót 20—50 °C közötti hőmérsékleten valósítsuk meg. A reakció végén a reakcióközeget neutralizálni kell (vagy meg kell savanyítani), és ezután a terméket a fent leírtak szerint izoláljuk. A —C (=0)—R1 általános képletü oldalláncot úgy kapcsolhatjuk egy (II) általános képletű vegyülethez, hogy reagáltatjuk azt egy R1—C(=0)0H általános képletü karbonsav aktivált származékával. A reakciót úgy valósítjuk meg, hogy a (II) általános képletü vegyületet inert oldószerben kezeljük egy R1—C(=0)0H általános képletű vegyület aktivált származékának egy mólekvivalens mennyiségével vagy csekély feleslegével, 1—4 ekvivalens mennyiségű bázikus szer jelenlétében. Inert oldószer az olyan oldószer, amelyik legalább az egyik reaktánst oldja, és nem lép hátrányos módon kölcsönhatásba a reaktánsok valamelyikével vagy a termékkel. A gyakorlatban azonban egy poláros, aprotikus oldószert, úgymint N,N-dimetil-formamidot, N.N-dimetil-acetamidot, N-metil-pirrolidont vagy dimetil-szulfoxidot használunk általában. Az R1—C(=0)0H általános képletű sav aktiválására szokásos módszereket használunk. Például savhalogenideket, pl. savkloridokat; R1— C(=0)— 0-C(=0)-R‘ általános képletű szimmetrikus savanhidrideket; R1—C(=0) — O—C( =0) — R3 általános képletű, gátolt, kis molekulasúlyú karbonsavakkal képzett vegyes savanhidrideket, amelyekben R3 egy nagy kiterjedésű rövidszénláncú alkilcsoportot, úgymint terc-butil-csoportot jelent; és R1—C(=0)—O—C(=0)—OR6 általános képletű vegyes karbonsav-szénsavanhidrideket, amelyekben R6 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, egyaránt használhatunk. Ezen túlmenően N-hidroxi-imid-észtereket (úgymint N-hidroxi-szukcinimidet és N-hidroxi-ftálimid-észtereket), 4-nitro-fenil-észtereket, tiolésztereket (úgymint tiol-fenikésztereket) és 2,4,5-triklór-fenil-észtereket és hasonlókat használhatunk. A bázikus szerek széles körét használhatjuk egy (II) általános képletü vegyület és az R1—C(=0)0H általános képletű sav aktivált származéka közötti reakcióban. Előnyös bázikus szerek azonban a tercier aminok, úgymint a trimetil-amin, trietil-amin, tributil-amin, N-metil-morfolin, N-metil-piperidin és a 4-(N,N-dimeti!-amino)-piridin. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
