193941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-helyettesített-4-dialkil-amino-tetrahidro-benz (c,d) indolszármazékok előállítására
193941 (NR8COY)-származékot a 6-ciano-4-(NR8R')-származékká redukáljuk, majd ez utóbbi 6- -ciano-csoportját 6-karboxil-csoporttá hidrolizáljuk. A továbbiakban az előző bekezdésben leírt módon járunk el, és így ugyanazokhoz a (IV) általános képletéi 6-karbamoil-származékokhoz jutunk. A (IV) általános képletíí vegyületek 4-es szénatomja aszimmetriacentrum, és e vegyületek általában racemátok formájában vannak jelen. A (VIII) - (XVI) és (XVIa) általános képletíí vegyületekben viszont van még egy aszimmetriacentrum, ez a 2a-helyzetű szénatom, ennek az atomnak az aszimmetriás jellege az oxidációs műveletekben megszűnik. Így a (IX), (XIV), (XlVa), (XV), (XVa), (XVI) és (XVIa) általános képletű vegyületekben két aszimmetriacentrum van (a 2a-helyzetű és a 4-es helyzetű szénatom), e vegyületek két racém pár formájában léteznek, amelyeket kényelmi okokból transz-dl- és cisz-dl-racemátoknak nevezünk. Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése nitrocsoport, az E-reakcióvázlattal szemléltetett módon állíthatjuk elő. Az E-reakcióvázlatban szereplő általános képletekben R1 és R2 jelentése a fenti. Az E-reakcióvázlattal szemléltetett eljárásban eljárhatunk például úgy, hogy egy 1- -benzoil-4-dialkil-amino-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d] indolt nitrálunk, majd a benzoil-védőcsoportot eltávolítva és az indolint indollá oxidálva olyan (IV) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol X jelentése nitrocsoport. A találmány szerinti eljárást, beleértve à kiindulási anyagok, köztitermékek és végtermékek előállítását is, a továbbiakban — a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül — példákkal szemléltetjük. A jelen leírásban az alábbi rövidítéseket használjuk: HOAC = ecetsav DCC = diciklohexil-karbodiimid DMAP =’ 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin DMF = dimetil-formamid DMSO = dimetil-szulfoxid EtOH = etanol EtOAc= etil-acetát HPLC = nagyfelbontású folyadék-kromatog ráfia Im2CO = bisz (imidazol-1-il)-keton = karbonil-diimidazol MeOH = metanol NCS = N-klór-szukcinimid . NCS reagens = N-klór-szukcinimid, dimetit-szulfid és trietil-amin PPA = polifoszforsav TFA = trifluor-ecetsav THF = tetrahidrofurán TLC = vékonyréteg-kromatográfia. 11 A mennyiségi arányokat folyadékok esetében térfogatarányokként, szilárd anyagok esetében pedig súlyarányokként adjuk meg. 1. példa (±)-4-Di(n-propil)-amino-6-bróm-l,2,2a,3,4, 5-hexahidro-benz [c,d] indol 5,0 g 5-oxo-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d] indol 100 ml etanollal készült elegyéhez részletekben hozzáadunk 1,63 g fiátrium-bór-hidridet, és az elegyet körülbelül 4 órán át keverjük. Ezután az etanol legnagyobb részét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk vízben. A vizes elegyet 3 mólos sósavval megsavanyítjuk, az oldatot megszűrjük, és a szűrlethez híg, vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A fenti reakcióban előállított (±) -5-hidroxi-l,2,2a, 3,4,5-benz [c,d] indol a lúgos közegben oldhatatlan, és kiválik. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 4,72 g (hozam: 93 százalék) (±)-5-hidroxi-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d]indolt kapunk, e termék a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint egységes, o.p.: 205°C. Analízis: számított: C: 75,83, H: 6,94, N: 8,04; talált: C: 75,75, H: 7,16, N: 7,89. 35 g (±)-5-hidroxi-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d] indol 900 ml hideg ecetsavval készült oldatához hozzáadjuk 22 g bróm 100 ml ecetsavval készült oldatát. A bróm színének eltűnése után az ecetsavat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot, amely (±)-5-hidroxi-6-bróm-l ,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d] indol és a megfelelő 6,8-dibróm-származék keveréke, vízzel hígítjuk, és a vizes elegyet 5 mólos, vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A hexahidro - -benz [c,d] indol-származékok, amelyek lúgban nem oldódnak, ekkor kiválnak, a kivált csapadékot kiszűrjük, és metanolból átkristályosítjuk. Ily módon körülbelül 3 g dibróm-származékot, valamint 12,5 g monobróm-származékot kapunk, továbbá egy olyan, viszonylag nagy mennyiségű kristályfrakciót, amely a kiindulási anyag és a monobróm-származék 1:1 arányú keveréke. Az így előállított (±) -5-hidroxi-6-bróm-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d] indol körülbelül 172°C-on olvad (bomlás közben). A különböző frakciókból átkristályosítás útján 24,1 g (hozam: 47 százalék) 6-bróm-származékot kapunk. Az így előállított termék szennyezésként továbbra is tartalmaz kis mennyiségű dibróm-származékot 27,43 g (±)-5-hidroxi-6-bróm-l,2,2a,3,4,5- -hexahidro-benz [c,d] indol 100 ml piridinnel készült oldatához 20 perc alatt hozzácsepegtetünk 25 ml klórhangyasav-észtert. Utána hozzáadunk körülbelül 0,5 g 4-(N.N-dimetil-amino)-piridint, és a reakcióelegyet körülbelül 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy 1 1 jeges vízre öntjük. Ennek során olaj válik ki, amely majdnem azonnal kikristályosodik. A kristályos anyagot kiszűrjük 12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
