193941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-helyettesített-4-dialkil-amino-tetrahidro-benz (c,d) indolszármazékok előállítására
193941 2-3-helyzetű kettőskötés telítése útján az 1- -amino-csoport kellően bázikus lesz ahhoz, hogy valamely szokásos amin-védőcsoporttal, például egy ZOC1 általános képletű acilcsoporttal, mint például benzoilcsoporttal vagy etoxi-karbonil-csoporttal meg lehessen védeni. Ezt a védőcsoportot úgy visszük be a molekulába, hogy a 2,3-dihidro-származékot egy savhalogeniddel vagy savanhidriddel, például piridin jelenlétében benzoil-kloriddal reagáltatjuk. Ily módon (VI) általános képletű vegyületet kapunk. A (VII) általános képletű szabad savat ezután úgy állítjuk elő, hogy a (VI) általános képletű benzoil-észtert valamely nemesfém katalizátor jelenlétében, egy semleges oldószerben hidrogénezzük. Nemesfém katalizátorként csontszenes palládiumot használunk. Az így kapott szabad savat — a 3- (5-metoxi-1 -benzoil-2,3-dihidro-indol-3-il)~ -propionsavat — egy vízelvonószerrel, előnyösen polifoszforsavval gyűrűbe zárjuk. A gyűrűzáráshoz e reagens különösen alkalmas, miután a reakció oldószeréül is szolgálhat. Eljárhatunk úgy is, hogy elkészítjük a savkloridot, majd ezt valamely Lewis-sav, előnyösen alumínium-triklorid jelenlétében [lásd Kornfeld és munkatársai, J.Am.Chem.Soc., 78, 3087 (1956)] gyűrűbe zárjuk, és így a kívánt benz [c,d] indolhoz jutunk. A (VIII) általános képletű gyűrűzárt termék az 1 - -benzoil-5-oxo-6-metoxi-l,2,2a,3,4,5-hexahidrO' -benz [c,d] indol. Ezután az oxocsoportot egy 1-4 szénatomot tartalmazó alkanolban, például etanolban nátrium-bór-hidriddel redukálva a megfelelő (IX) általános képletű 5- -hidroxi-származékhoz jutunk. Ebből az 5- -hidroxi-származékból úgy vonhatunk el 1 molekula vizet, hogy e vegyületet valamely semleges'oldószerben egy savas katalizátor (például p-toluol-szulfonsav) jelenlétében melegítjük, így a (X) általános képletű 1-benzoil-6-metoxi-l ,2,2a,3-tetrahidro-benz [c,d] indolt kapjuk. Előnyösen azonban savas katalizátorként valamely savas ioncserélő gyantát használunk. A 4,5-kettŐskötést ezután egy semleges oldószerben valamely alkalmas reagenssel, például m-klór-perbenzoesavval epoxidáljuk, és így a (XI) általános képletű 4,5- -epoxi-származékhoz jutunk. Az epoxidot cink-jodid jelenlétében melegítve a (VIII) általános képletű vegyülettel izomer ketont, a (XII) általános képletű l-benzoil-4-oxo-6-metoxi-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d] indolt kapjuk. Ezután elkészítjük ennek a (XIII) általános képletű izomer ketonnak a hidroxil-amin-származékát, majd a kapott oximot Raney-nikkellel redukáljuk. Ekkor az amino-származékok keveréke, a (XIV) és (XlVa) általános képletű transz-dl- és cisz-dl-l-benzoil-4-amino-6-metoxi-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d] indol keveréke keletkezik. Ha a végtermékben R1 és R2 jelentése egyaránt hidrogénatom, akkor a (XIV) általános képletű vegyületet nem kell tovább alkileznünk. Ha 7 viszont Rl és R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor a primer aminocsoportot önmagában ismert módszerekkel alkilezve, például egyenértéknyi mennyiségű ecetsavat tartalmazó acetonitrilben valamely R4CHO általános képletű aldehiddel és nátrium-ciano-bór-hidriddel reduktive alkilezve a (XV) és (XVa) általános képletű szimmetrikus dialkil-aminokhoz jutunk. A cis.z-dl- és transz-dl-tercier-aminok ezen keverékét vizes savval kezelve a transz-dl-4-dialkil-amino-6-metoxi-l,2,2a, 3,4,5-hexahidro-benz [c,d] indol és a megfelelő cisz-dl-származék keveréke keletkezik. Ezt a keveréket például NCS-reagenssel oxidálva a (±)-4-dialkil-amino-6-metoxi-l,3,4,5-tetrahidro-benz [c,d] indolhoz jutunk [a két enantiomert a (XVII) és (XVIIa) általános képlet szemlélteti]. A racém keveréket egyszerűen, önmagában ismert módszerekkel átalakíthatjuk a (XVIII) -és (XVIIIa) általános képletű sókká. Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése fluoratom, klóratom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, és R1 és R2 jelentése egyaránt hidrogénatom, előnyösen a C-reakcióvázlattal szemléltetett eljárás egy módosított változatával állítjuk elő. Ez az eljárásváltozat abban áll, hogy először valamely (XIV) vagy (XlVa) általános képletű vegyület 4-amino-csoportját (például 3,3,3-triklór-propionil-csoporttal való) acilezés útján védjük, majd az így kapott szekunder, amint a fent leírt módon oxidálva előállítjuk az indolgvűrűt tartalmazó származékot. Ezután a Z -CO általános képletű csoportot (például benzilcsoportot) lehasítjuk, és így az 1-es helyzetben helyettesítetlen, megfelelő vegyülethez jutunk. Ezt követően a 4-es helyzetű acil-védőcsoportot savas kezelés útján, például cink és ecetsav alkalmazásával lehasítjuk, és így a 4-amino-csoportot tartalmazó végterméket kapjuk. A 4-amino-csoportot tartalmazó terméket természetesen önmagában ismert módszerekkel alkilezhetjük, és így előállíthatunk olyan további (IV) általános képletű vegyületeket, ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül metilcsoport, etilcsoport vagy n-propil-csoport,vagy pedig R1 és R2 közül az egyiknek a jelentése lehet hidrogénatom is. Habár a fenti eljárásváltozatot a 6-metoxi-származék előállításának példájával szemléltettük, ezt az eljárásváltozatot ugyanígy alkalmazhatjuk a 6-os helyzetben más 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot vagy halogénatomot tartalmazó vegyületek, például a 6-klór- és 6-fluor-származékok előállítására is. Az A-reakcióvázlattal szemléltetett eljárás különösen alkalmas olyan (IV) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a 6-os hely-8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
