193941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-helyettesített-4-dialkil-amino-tetrahidro-benz (c,d) indolszármazékok előállítására
193941 Z2 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, 2,2,2-triklór-etoxi-csoport vagy halogénezett 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport. Az A-reakcióvázlattal szemléltetett eljárásban például a (XX) képletű l-benzoil-5-oxo-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d] indolt [lásd Kornfeld és munkatársai, J.Am.Chem.Soc., 78, 3887 (1956), 4 képletű vegyület] savval a (XXI) képletű 5-oxo-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d] indollá [Kornfeld és munkatársai közleményében a 10 képletű vegyület, ahol R jelentése hidrogénatom] hidrolizáljuk. Ezután az 5-oxo-csoportot valamely, az összes reagensre nézve semleges oldószerben, egy alkálifém-bór-hidriddel, például nátrium-bór-hídriddel vagy alumínium-hidriddel 5- -hidroxil-csoporttá redukáljuk, és így a (XXII) képletű (±)-5-hidroxi-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d] indolhoz jutunk. Ezt a vegyületet ecetsavban brómozva a (±)-6-bróm-5-hidroxi-származék keletkezik. Ezután ezt a vegyületet 2 mólnyi mennyiségű Z2-CO-Cl általános képletű vegyülettel, például klórhangyasav-etil-észterrel reagáltatjuk, és így a (XXIV) általános képletű (±)-l-etoxi-karbonil-5-etoxi-karboniloxi-6-bróm- l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d] indolhoz jutunk. Ezt a kétszeres acilezést célszerűen piridines oldatban (bár más semleges oldószereket is használhatunk), katalizátorként 4-dimetil-amino-piridint használva végezzük. Az 5-etoxi-karboniloxi-származékot melegítve elimináció játszódik le, és a (XXV) általános képletű 1- -etoxi-karbonil-6-bróm-l,2,2a,3 -tetrahidro - -benz [c,d] indol keletkezik. A kettőskötést célszerűen m-klór-perbenzoesavval vagy valamely más persavval epoxidáljuk, majd az epoxidot benzolban cink-jodiddal melegítve a (XXVII) általános képletű 4-oxo-származékhoz jutunk. Ezt a vegyületet valamely R5NH2 általános képletű aminnal, például n-propil-aminnal és nátrium-ciano-bór-hidriddel reduktive aminálva a (XXVIII) általános képletű (±)-l-etoxi-karbonil-4-n-propil-amino-6-bróm -l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz - [c,d] indolhoz jutunk. Ezt a szekunder amint ezután valamely (R7-C0)20 általános képletű anhidriddel, például propionsavanhidriddel ad* lezhetjük, majd az N-propionil-csoportot valamely redukálószerrel, például tetrahidrofuránban boránnal vagy trifluor-ecetsavban nátrium-ciano-bór-hidriddel redukálhatjuk, és így a 4-di(n-propil)-származékhoz. a (XXX) általános képletű (±)-l-etoxi-karbonil-4-di(n-propil) -amino-6-bróm-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d] indolhoz jutunk. Hasonló módon, a szekunder amint hangyasavanhidriddel, ecetsavanhidriddel vagy vegyes anhidridekkel acilezhetjük, majd redukálhatjuk, és így (XXX) általános képletű vegyületet kapunk/Eljárhatunk úgy is, hogy a (XXVIII) általános képletű szekunder amint valamely szerves bázis jelenlétében n-propil-jodiddal alkilezzük, és így közvetlenül kapjuk a (XXX) általános képletű vegyületet. Ezenkívül a (XXVIII) 5 4 általános képletű szekunder amint reduktive alkilezhetjük is, és így (XXX) általános képletű vegyületet kapunk. Végül a Z2-CO általános képletű csoport, például az 1-etoxí-karbonil-csoport hidrilízise útján a (XXXI) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyet viszont mangán-dioxiddal vagy NCS-reagenssel oxidálva a (XXXII) általános képletű 2,2a-didehidro-származék keletkezik. Az így előállított (XXXIIa) általános képletű 6-bróm-4-dialkil-származék réz(I)cianiddal, vagy pedig valamely alkálifém-cianiddal vagy alkáliföldfém-cianidda 1 és réz(I)jodiddal l-metil-2-pirrolidonban végzett reakciója a (XXXIII) általános képletű 6-ciano-4-dialkil-származékhoz vezet, amelyet valamely 1-4 szénatomot tartalmazó alkanolban egy hidroxid-típusú bázissal (kálium-hidroxiddal vagy nátrium-hidroxiddal) elhidrolizálva a (XXXIV) általános képletű (±) -4-dialkil-amino-6-karboxamido-1,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indolhoz jutunk. Eljárhatunk úgy is, hogy a B-reakcióvázlattal szemléltetett módon a (XXI) képletű 5-oxo-származékot egy Z2COCl általános képletű vegyülettel, például klórhangyasav-etil-észterrel reagáltatjuk piridines oldatban, és így a megfelelő (XXIa) általános képletű, védett vegyülethez jutunk. Ezt például nátrium-bór-hidriddel redukálva, a (XXIb) általános képletű 3-hidroxi-származék keletkezik. Ez utóbbit trifluor-ecetsavban brómozva, majd a terméket bázissal kimosva a (XXIc) általános képletű 6-bróm-származék keletkezik. Ebből vízelvonás útján jutunk a (XXV) általános képletű vegyületekhez. A 6-klór-származékokat a 6-bróm-származékokhoz hasonlóan állíthatjuk elő, de a klóratomot nehezebb cianocsoportra cserélni, és így a klórszármazék kevésbé alkalmas köztitermékként. Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése klóratom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, a C-reakcióvázlattal szemléltetett módon állíthatjuk elő. A C-reakcióvázlatban szereplő általános képletekben Z2 jelentése a fenti; XI jelentése klóratom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport; R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport; és Rl és R2 jelentése a fenti. A C-reakcióvázlattal szemléltetett eljárásban, — abban az esetben, ha pusztán az egyszerűség kedvéért feltételezzük, hogy X° jelentése metoxicsoport, R4 jelentése etilcsoport, és R1 és R2 jelentése egyaránt n-propil-csoport — úgy járunk el, hogy először a 3-(5-metoxi-indol-3-il)-propionsav-benzil-észtert, vagy valamely más, hasonló (V) általános képletű észtert nátrium-ciano-bór-hidriddel a megfelelő 2,3-dihidro-származékká redukáljuk. A 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
