193941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-helyettesített-4-dialkil-amino-tetrahidro-benz (c,d) indolszármazékok előállítására
193941 2,97 (d, 3H, NCH3), 3,04 (qt„ 1H, 5<x-H), 3,18 (qt„ 1H, 3a-H), 3,51 (qt„ 1H, 3ß-H), 3,71 (mult., 1H.4-H), 3,90 (s, 3H, OCH3), 6,87 (d, 1H, 8-H), 6,96 (s, 1H, 2-H), 7,19 (d, 1H, 7-H), 8,00 (s, 1H, N-H), 12,79 (széles s, H, HC1). Tömegspektrum: 230 (molekulaion). 19. példa (±)-4-Dimetil-amino-6-ciano-l,3,4,5-tetrahidro-benz [c,d] indol 0,42 g, a 10. példában leírt módon előállított N-formil- (±) -4-metil-amino-6-ciano-1,3,4,5-tetrahidro-benz [c,d] indol és 12 ml tetrahidrofurán-elegyéhez hozzáadunk 1,9 ml 2 mólos, tetrahidrofurános borán-(metil-szulfid)-komplex-oldatot. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciót 1 ml metanol hozzáadásával befagyasztjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 2 ml dimetil-szulfoxidban. Az oldathoz néhány csepp telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és az elegyet 10 percig vízfürdőn melegítjük. Ezután vizet adunk hozzá, és diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részt nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kristályos maradékot Florisilen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. A terméket tartalmazó frakciókból az oldószert ledesztilláljuk, ekkor a maradékot etil-acetát és toluol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 0,24 g (hozam: 60%) (±)-4-dimetil-amino-6-ciano-l,3,4,5-tetrahidro-benz [c,d ]indolt kapunk, op.: 196—198°C. Tömegspektrum: 225 (molekulaion). 20. példa ( ± )-4-Dimetil-amino-6-karbamoil-1,3,4,5-tetrahidro-benz [c,d] indol 1,25 g porított kálium-hidroxid vízmentes tercier-butanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,25 g 18-korona-6-étert, majd 0,20 g (±)-4-dimetil-amino-6-ciano-l,3,4,5- -tetrahidro-benz [c,d] indolt. Az elegyet 48 órán át nitrogén atmoszférában forraljuk, majd hozzáadunk 0,3 ml dimetil-szulfoxidot, és további 72 órán át forraljuk. Ezután hozzáadunk 0,25 ml vizet, .és a reakcióelegyet újabb 24 órán át forraljuk. Utána a reakciót víz hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részt telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot Florisillel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot először metanol és etil-acetát 5:95 arányú elegyével mossuk, ekkor kiindulási anyagot nyerünk vissza, majd metanol és etil-acetát 10:90 arányú elegyével a terméket eluáljuk. Ily módon 2 mg (hozam: 1%) (±)-4-dimetil-amino-6-karbamoil-l ,3,4,5-tetrahidro-benz [c,d] indolt kapunk. 41 22 Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,10 (futtató elegy: diklór-metán, metanol és tömény ammónium-hidroxid-oldat 45:5:1 arányú elegye). Ha a fenti eljárásban (10. és 19. példa) a (±) -1- (2,2,2-triklór-etoxi-karbonil) -4-oxo-6-bróm-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz |c,d] indolt nem metil-aminnal, hanem ehelyett ammóniával reagáltatjük, akkor (±)-l-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-4-amino-6-bróm-1,2,2a, 3,4,5-hexahidro-benz [c,d]indolt kapunk. Ezután az így kapott primer amint megacilezhetjük, például hangyasav és bisz-(imidazol-1-il)-keton segítségével, és a kapott termék amidcsoportját megtarthatjuk az alábbi reakciósorban: az 1-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil )-csoport cinkkel és ecetsavval végzett reduktív lehasítása, amelynek során indolin-származékhoz jutunk; mangán-dioxiddal végzett oxidáció, amelynek során indol-származékot kapunk; a 6-bróm-származék reakciója valamely cianiddal, ennek során egy 6-ciano-származékot kapunk. Végül tetrahidrofuránban 3 normál sósavval végzett hidrolízis útján a (±)-4-amino-6-ciano-l,3,4,5-tetrahidro-benz [c,d] índolhoz jutunk. Ezután a primer aminocsoportot valamely aldehid (formaldehid, acetaldehid, propionaldehid) és például nátrium-ciano-bór-hidrid, vagy valamely más, alkalmas bór-hidrid mint redukálószer alkalmazásával reduktive alkilezhetjük, és így kialakítjuk a dialkil-amino-csoportot. Ezután a cianocsoportra vizet addícionáltathatunk, és így a megfelelő karboxiamidhoz, a (±)-4-(l-3 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-6-karbamoil-1,3,4,5-tetrahidro-benz [c,d] indolhoz jutunk. A (IV) általános képletű vegyületek központi szerotonerg hatását két módszerrel mutatjuk ki. Az első módszerrel azt igazoljuk, hogy e vegyületek az alább leírt kísérleti körülmények között gátolják a triciált szerotonin felvételét. (A triciált spiperon felvételének enyhe gátlása is megfigyelhető.) E kísérletben több (±)-4-di(n-propil)-amino-6 - -helyettesített-1,3,4,5-tetrahidro-indolt, valamint a Bach és Kornfeld (4 110 339 számú amerikai szabadalmi leírás) által előállított, a 6-os helyzetben helyettesítetlen, megfelelő hatóanyagot vizsgáljuk. Az agyszövetet 150—200 g testsúlyú, hím Wistar patkányokból különítjük el. E célból az agykérget kimetsszük, majd homogenizáljuk és centrifugáljuk Nelson és munkatársai módszerével [Mol. Pharmacol., 14, 983—995. (1978)], az előinkubálást olyan puffer-oldattal végezzük, amelyhez nem adunk monoamin-oxidáz gátló anyagot, hogy így kiküszöböljük az endogén (a szervezetben keletkező) szerotonint. A receptor-kötődési kísérletekhez használt minták 300— 400 pg membrán-fehérjét és 10 pmól pargylint tartalmaznak, a triciált ligandumon (kötődő anya42 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
