193941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-helyettesített-4-dialkil-amino-tetrahidro-benz (c,d) indolszármazékok előállítására
193941 dietil-éteres részt kevés metanolt is tartalmazó 1 mólos sósavval kirázzuk. A savas részt megint meglúgosítjuk, és a lúgos elegyet diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános részeket egyesítjük, az oldat vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata azt mutatja, hogy a főtermék a fenti reakcióban előállított (±)-l-etoxi-karboni1-4-di(n-propil)-amino-6-bróm-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d] - indok Ily módon 15,59 g lazacvörös színű nyersterméket kapunk. A szilárd terméket feloldjuk etil-acetátban, és szilikagélen kromatografáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott szilárd anyagot izooktánból átkristályosítjuk, ily módon 14,8 g (hozam:. 94 százalék) (±)-l-etoxi-karbonil-4-di(n-propil)-amino-6-bróm-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d] - indolt kapunk, op.: 87—89°C. 1 g, az előző bekezdésben leírt módon előállított tercier amin 10 ml 6 normál sósavval készült oldatát éjszakán át nitrogén atmoszférában forraljuk. Az ezután végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a kiindulási anyag csak nyomokban van jelen, és a főtermék a fenti hidrolízis során keletkezett (±)-4-di(n-propil)-amino-6-bróm-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d] - indol. A savas oldatot híg, vizes nátrium-hidroxid-oldatba öntjük, és a lúgos elegyet diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános részt elválasztjuk, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és megszárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékként kapott viszkózus olaj lehűtés hatására kikristályosodik. A kristályos anyagot izooktánból átkristályosítva 0,683 g (hozam: 83 százalék) (±) -4-di (n-propil) -amino-6-bróm- l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d] indolt kapunk, op.: körülbelül 62—63°C. Analízis: számított: C: 60,53, H: 7,47, N: 8,31, Br: 23,69; talált: C: 60,71, H: 7,57, N: 8,30, Br: 23,78. Egy nagyobb méretben végzett (14,8 g kiindulási anyagot felhasználó) hidrolízis-kísérletben 88 százalékos hozammal kapjuk a kívánt terméket. 10. példa N-Formil-(±)-4-metil-amino-6-ciano-1,3,4,5- -tetrahidro-benz [c,d] indol 16,8 g (±)-5-oxo-l,2,2a,3,4,5-hexahidro - -benz[c,d]indol 100 ml piridinnel készült oldatát a jeges fürdő hőmérsékletén keverjük, és lassan, 10 perc alatt hozzáadunk 16 ml klórhangyasav- (2,2,2-triklór-etil) -észtert. Utána hagyjuk az elegyet nitrogén atmoszférában szobahőmérsékletre melegedni, majd további 3 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a piridin legnagyobb részét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk toluol és víz között. A toluolos részt elválasztjuk, és a vizes részt toluol egyenlő térfogatú részleteivel még kétszer kirázzuk. Az egyesített toluolos része31 két 1 normál sósavval többször kimossuk (amíg az elválasztott, vizes rész lakmuszra nézve savas nem marad). Ezután az egyesített toluolos részekből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot toluol és hexán 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk, ily módon 31,62 g (hozam: 93 százalék) (±)-l-(2,2,2-triklór-etoxi-karbo - nil)-5-oxo-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d] indolt kapunk, op.: körülbelül 130—132°C. Az 1. példában leírt módon eljárva, és 31.0 g (±)-l-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-5- -oxo-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d] indolt etanolban nátrium-bór-hidriddel redukálva 30.1 g (hozam: 97 százalék) (±) -1-(2,2,2- -triklór-etoxi-karbonil) -5-hidroxi-1,2,2a,3,4,5- -hexahidro-benz [c,d] indolt kapunk, op.: 119— 121 °C (etanolból kristályosítva). 23,41 g (±)-l-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-5-hidroxi-1,2,2a,3,4,5 - hexahidro- benz - [c,d] indolt feloldunk 190 ml 0°C hőmérsékletre hűtött trifluor-ecetsavban. Teljes oldódás után az elegyhez kis részletekben, 1,25 óra alatt hozzáadunk 9,58 g bróm-cianursavat. Ezután a reakcióelegyet 2 órán át 0°C hőmérsékleten keverjük. A diklór-metánnal mint futtató oldószerrel végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy az elegyben már nincs kiindulási anyag. A reakcióelegyet lehűtjük, és 5 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldat fölöslegének hozzáadásával lakmuszra nézve meglúgosítjuk. A lúgos elegyet kétszer 200 ml diklór-metánnal kirázzuk, az egyesített diklór-metános részeket híg, vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A híg nátrium-hidroxid-oldathoz hozzáadunk 2 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot, és a diklór-metános részt addig rázzuk a nátrium-hidroxid-oldattal, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a melléktermékként keletkező 5-trifluor-acetát teljes egészében el nem hidrolizál és viszsza nem alakul az 5-hidroxi-származékká. Ezután a diklór-metánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metánt használunk. A kívánt 6-bróm-származékot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk, ily módon két generációban összesen 18,74 g (hozam: 65 százalék) (±)-l-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-5 - -hidroxi-6-bróm-l ,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d] indolt kapunk, op.: körülbelül 123— 125°C. An Q \ í zi S " számított: C: 39,15, H: 3,05, N: 3,26, Br: 18,60; talált: C: 39,34, H: 3,85, N: 3,44, Br: 18,38, Tömegspektrum: 429 (molekulaion). Egy mágneses keverőre felszerelt, Dean- Stark-feltéttel, hűtővel és szárítószerrel töltött csővel ellátott, 1 1 térfogatú gömblombikba bemérünk 18,74 g, az előző bekezdésben leírt módon előállított 6-bróm-származékot, 475 ml toluolt és 8 g Amberlysx 15 jelzésű ioncserélőgyantát (amelyről ismeretes, 32 17 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
