193941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-helyettesített-4-dialkil-amino-tetrahidro-benz (c,d) indolszármazékok előállítására
193941 5-hexahidro-benz [c,d] indolt kapunk. A termék toluolból átkristályosítva 174—175°C-on olvad. UV-spektrum, lambd 3 max (metanol) : 273 nm (epszilon = 10.700), 300 nm (váll) (epszilon = 7700). Ânâl ízis * számított: C: 74,25, H: 5,58, N: 4,51; talált: C: 73,98, H: 5,70, N: 4,37. 1,8 g cink-jodid 150 ml benzollal készült szuszpenzióját oly módon szárítjuk, hogy körülbelül 30 ml benzolt (amely kis mennyiségű benzol-víz azeotrópot tartalmaz) desztillálunk le róla, majd hozzáadjuk az előző bekezdésben leírt módon kapott, és tovább már nem tisztított, epoxidált termék benzollal készült oldatát. Ezt az adagolást körülbelül 50°C hőmérsékleten, 10 perc alatt, csepegtetve végezzük. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 50 percig forraljuk, majd lehűtjük. A lehűtött reakcióelegyet híg, vizes sósavval mossuk, hogy ezáltal az adott esetben jelenlevő komplexet elbontsuk. Ezt követően a szerves részt telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd a szerves részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. Ily módon (±)-1 -benzoil-4-oxo-6-metoxi-1,2,2a,3, 4.5- hexahidro-benz [c,dj indolt kapunk, op.: körülbelül 188—189°C (két átkristályosítás után), hozam 72 százalék. E vegyület fizikai adatai a következők: IR-spektrum (CHC13): 1636, 1717 cm-1. 'H-NMR-spektrum (CDC13), delta = 2,34 (qt, IH, 3ß-H), 2,90 (széles d, 1H, 3ct-H), 3,31 (d, 1H, 5p-H), 3,66 (d, 1H, 5a-H), 3,8 (mult., 2H, 2a-H és 2ß-H), 3,80 (s, 3H, OCH3), 4,33 (múlt., 1H, 2a-H), 6,75 (múlt., 1H, 7-H), 7,54 (mult., 5H, Ph), 7,96 (múlt., IH, 8-H). Analízis: számított: C: 74,23, H: 5,58, N: 4,56; talált: C: 74,24, H: 5,37, N: 4,50. 207 mg (±)-l-benzoil-4-oxo-6-metoxi-l,2, 2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d] indol, 200 m-g hidroxil-amin-hidroklorid, 5 ml etanol és 1 ml piridin elegyét körülbelül 15 percig forraljuk, majd lehűtjük. Utána hozzáadunk a reakcióeleggyel azonos térfogatú vizet, ennek hatására a fenti reakcióban előállított oxim kristályosodni kezd. A kristályosodás befejeződése után a terméket kiszűrjük, majd a szürlethez további mennyiségű vizet adunk, ily módon egy kristályos második generációt kapunk. A két generáció együttes súlya: 0,21 g (összhozam: 98 százalék). A fenti reakcióban előállított kristályos termék, z szín- és anti-(±) - l-benzoil-4-oximino-6-metoxi-l,2,2a, 3.4.5- hexahidro-benz [c,d] indol keveréke körülbelül 189—190°C-on olvad. Átkristályosítás útján körülbelül 193°C-on olvadó anyagot kapunk. 21 12 Tömegspektrum: 322 (molekulaion). Analízis: számított: C: 70,79, H: 5,63, N: 8,69; talált: / C: 70,86, H 5,47, N: 8,46. A szín- és anti-oximok keverékét (súlya: 2,46 g) etanolos ammónia-oldatban, Raney-nikkel jelenlétében, körülbelül 100°C hőmérsékleten 10 órán át hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott viszkózus olaj a fenti hidrogénezési reakcióban előállított (±)-l-benzoil-4-amino-6- -metoxi-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d] indol. Ez a termék két racemát, mégpedig az egyszerűség kedvéért cisz-(±)- és transz-(±)-racemátnak nevezett racemátok keveréke. (Az optikai centrumok a 2a-helyzetű és a 4-es helyzetű szénatomok). Ezt a viszkózus olajat feloldjuk 25 ml 1 normál, vizes sósavban, és a savas oldatot diklór-metánnal többször mossuk. A mosófolyadékokat félretesszük. Ezután a vizes oldatot vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH= körülbelül 12-re lúgosítjuk, majd kloroformmal kirázzuk. A kloroformos részből az oldatlan anyagot kiszűrjük, majd a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot toluol és hexán elegyéből átkristályosítjuk, ily módon 1,48 g kristályos terméket kapunk, op.: 140—144°C. A szűrletből további ,0,63 g halványsárga színű, üvegszerű anyagot kapunk, így összesen 2,11 g (hozam: 90 százalék) terméket kapunk. Vizsgálataink szerint a kristályos anyag az egyik racém keverék, mégpedig az, amelyben az aminocsoport, és a gyűrűk közös szénatomjához kapcsolódó hidrogénatom a hexahidro-benz [c,d] indol-gyűrürendszer ellentétes oldalán helyezkedik el, ezt a terméket nevezzük transz- (±)-racemátnak. A sárgaszínű, olajos termék pedig egy olyan racém keverék, amelyben az aminocsoport és a 2a-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom a benz [c,d] indol-gyürűrendszernek ugyanazon az oldalán helyezkedik el, ezt a terméket nevezzük a cisz-racemátnak. A transz- (±) -racemát, a transz- (±)-l -benzoil-4-amino-6-metoxi-1,2,2a, 3,4,5- -hexahidro-benz [c,d] indol analízise az alábbi: Analízis: számított: C: 74,00, H: 6,54, N: 9,08; talált: C: 74,21, H: 6,57, N: 8,81. UV-spektrum, lambdamo*(metanoí): 275 nm (epszilon = 11.500), 300 nm (váll), (epszilon = 9.000). Tömegspektrum: 308 (molekulaion). 0,55 g cisz-racemát, 0,75 ml propionaldehid és 5 ml acetonitril elegyéhez hozzáadunk 0,18 g nátrium-ciano-bór-hidridet. A reakcióelegy pH-ját néhány csepp ecetsavval körülbelül 7-re állítjuk, ennek hatására heves reakció játszódik le. A reakcióelegyet körülbelül 3 órán át nitrogén atmoszférában keverjük, ennek során esetenként hozzáadunk 1 csepp ecetsavat. A 3 órás keverés után végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy az elegyben már 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
