193941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-helyettesített-4-dialkil-amino-tetrahidro-benz (c,d) indolszármazékok előállítására
193941 dékot körülbelül 500 ml etanolból kristályosítjuk, ily módon 21,2 g 2-( l-benzoil-5-metoxi-indolin-3-il)-propionsavat kapunk, op.: 169—170°C. UV-spektrum, lambdamax(metanol) : 274 nm (epszilon = 12.200). Analízis: számított: C: 70,14. H:5,89, N: 4,31; talált: C: 70,42, H: 5,99, N: 4,62. Ezt a hidrogénezést oly módon megismételve, hogy 17 g kiindulási észtert 125 ml tetrahidrofurán és 125 ml etanol elegyében, 0,5 g 10 százalékos csontszenes palládium jelenlétében, 2,74.105 Pa nyomáson hidrogénezünk, 94 százalékos hozammal kapjuk a kívánt savat. 5 g 2- ( l-benzoil-5-metoxi-indolin-3-il) -propionsavat 100 g polifoszforsavban, 80°C hőmérsékleten gyűrűbe zárunk. 1 órás reagáltatás után az elegyben már nincs kiindulási anyag. A kész reakcióelegyet jégre öntjük, és a vizes elegyet diklór-metánnal többször kirázzuk. A diklór-metános részeket egyesítjük, és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal lakmuszra nézve semlegesre mossuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot toluol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon kristályos formában kapjuk a fenti gyürűzárási reakcióban előállított 1-benzoil-5-oxo-6-met - oxi-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d] indolt. Atkristályosítás útján körülbelül 4,5 g terméket kapunk, op.: körülbelül 147,5—149°C. E vegyület fizikai adatai a következők: IR-spektrum (KBr): 1634, 1672 cm'1. 'H-NMR-spektrum (DMSO-d6), delta=l,81 (kvintett, 1H, 3ß-H), 2,18 (széles d, 1H, 3<x-H), 2,53 (mult., 2H, 4-CH2), 3,33 (múlt., 1H, 2ß-H), 3,61 (mult., 1H, 2a-H), 3,80 (s, 3H, OCH3), 4,14 (mult., 1H, 2cc-H), 6,97 (mult., 1H, 7-H), 7,59 (mult., 5H, Ph), 8,11 (mult., 1H, 8-H). Analízis: számított: C: 74,25, H: 5’58, N: 4,56; talált: C: 73,99, H: 5,84, N: 4,37. Egy további, nagyobb méretben végzett kísérletben 18,95 g szabad savból indulunk ki, és a nyersterméket az első reakcióban kapott termékkel egyesítve átkristályosítjuk. Ily módon 29,9 g (hozam: 84 százalék) gyűrűzárt terméket kapunk, op.: körülbelül 152— 153°C. 4,2 g l-benzoil-5-oxo-6-metoxi-l,2,2a,3,4,5- -hexahidro-benz [c,d] indol 50 ml etanollal készült szuszpenziójához keverés közben hozzácsepegtetjük 0,77 g nátrium-bór-hidrid 25 ml etanollal készült oldatát, a kiindulási, oldatlan keton lassan beoldódik, és zöldesszínű oldat keletkezik. A reakcióelegyet körülbelül 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a homogén elegyről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz hozzáadunk 50 ml vizet, és az így kapott lúgos vizes oldatot 3 normál, vizes sósavval pH = = 7-re semlegesítjük. Ezt a semleges, vizes 19 részt diklór-metánnal többször kirázzuk, a diklór-metános részeket egyesítjük és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékként kapott viszkózus olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. Ily módon 3,83 g (hozam: 90 százalék) (±)-l-benzoil-5-hidroxi-6-metoxi-1,2,2a,3,4,5-hexáhidro - -benz [c,d] indolt kapunk. E kristályos termék egy 100 mg súlyú mintáját etil-acetátból átkristályosítjuk, ily módon 68 mg terméket kapunk, amely az epimer alkoholok keveréke. IR-spektrum (CHC13) : 1632 cm-1. UV-spektrum, lambda,TM* (metanol) : 273 nm (epszilon = 7.900), 302 nm (váll), (epszilon = 6.000). Analízis: számított: C: 73,77, H: 6,19, N: 4,53; talált: C: 73,71, H: 6,03, N: 4,43. 3,7 g (±)-l-benzoil-5-hidroxi-metoxi-l,2, 2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d] indol, 1 g nagy pórusméretű, vízelvonó katalizátor (AMBERLYST-15 jelzésű gyanta) és 50 ml toluol elegyét egy Dean-Stark-feltéttel ellátott lombikban körülbelül 1 órán át forraljuk. A feltétben összegyűlt víz mennnyisége, és a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján a víz kihasítása ezalatt teljesen lejátszódik. A víz kihasadásával járó reakcióban (±)-l-benzoil-6-metoxi-1,2,2a,3-tetrahidro - benz[c,d] indol keletkezik. A kész elegyből az oldatlan részeket szűrési segédanyag segítségével kiszűrjük, és a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott viszkózus olajat hexánnal eldörzsölve 3,34 g (hozam: 96 százalék) kristályos (±)-l-benzoil-6-metoxi-1,2,2a,3-tetrahidro-benz [c,d] indolt kapunk. E termék egy 100 mg súlyú mintáját toluol és hexán elegyéből átkristályosítva 85 mg terméket kapunk, op.: körülbelül 125,5—127°C. UV-spektrum, lambdamax(rnetanol) : 271 nm (epszilon = 13,300), 320 nm (váll), (epszilon = 3500). Analízis: számított: C: 78,33, H: 5,88, N: 4,81; talált: C: 78,09, H: 5,68, N: 4,65. 3,2 g (±)-l-benzoil-6-metoxi-l,2,2a,3-tetrahidro-benz [c,d] indol 120 ml kloroformmal készült oldatához körülbelül 0°C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 3,61 g 80— 85 százalékos m-klór-perbenzoesavat. A kapott oldatot körülbelül 5 órán át 0—5°C hőmérsékleten keverjük, az ekkor végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az elegyben már nincs kiindulási anyag. A kész reakcióelegyet hideg 1 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldattal kétszer, utána híg, vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal kétszer, majd megint 1 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A mosófolyadékokat félretesszük. A szerves részt megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék olaj kikristályosodik, ily módon 1 -benzoil-4,5-epoxi-6-metoxi-1,2,2a,3,4, 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
