193931. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibróm-penicillánsav és származékai debrómozására
A jelen találmány tárgya új eljárás a 6-monobróm- és 6,6-dibróm-penicillánsavnak, valamint különféle származékaiknak hidrogén-szulfitokkal (savanyú kénes-savas sókkal) végzett debrómozására. A jelen találmány szerinti eljárással előállított debrómozott vegyületeket különféle célokra használhatjuk, például, mint a béta-laktamáz enzim gátlóit vagy további, hasznos béta-laktámvázas vegyületek előállításának köztitermékeiként, amint ezt az alábbiakban leírjuk. Hasonló debrómozásokat korábban trialkil- vagy triaril-ón-hidridekkel végeztek. Például a 0,013,617. számú európai szabadalmi bejelentés leírja, hogy 6-béta-bróm-penicillánsav-benzil-észtert tributil-ón-hidriddel és azobisz-izobutironitrillel benzolban, az elegy forrpontján penicillánsav-benzil-észterré alakítottak; e bejelentés leírja továbbá az alábbi reakciókat: a 6,6-dibróm-penicillánsav különféle észtereit ugyanezen reagensekkel a megfelelő 6-béta-bróm-penicillánsav-észterekké alakították; 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1-dioxid-benzil-észtert ugyanezekkel a reagensekkel a 6-alfa- és 6-béta-brón\-penicillánsav-benzil-észter keverékévé alakították; és a 6,6-dibróm-penicillánsav-benzil- vagy -pivaloiloxi-metil-észtert tributil-ón-hidrid helyett trifenil-ón-hidrid segítségével a megfelelő 6-alfa- és 6-béta-bróm-észter keverékévé alakították. Ugyanez az európai szabadalmi bejelentés leírja továbbá, hogy ,e reakciót -78°C hőmérsékleten metil-lítiummal is elvégezték, majd a reakciót ecetsav hozzáadásával befagyasztották, és így 6,6-dibróm-penicillánsav-pivaloiloxi-metil-észtert alacsony hozammal a megfelelő 6-béta-bróm-észterré alakítottak. Pratt a 4,180,506. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírja, hogy a 6,6-dibróm-penicillánsavat csontszenes palládium katalizátor jelenlétében katalitikusán hidrogénezve a 6-alfa- és 6-béta-bróm-penicillánsav keverékéhez jutott. Clayton [J. Chem. Soc. (C), 2123-2127 (1969)] leírja, hogy 6,6- -dibróm-penicillánsav-metil-észtert kalcium-karbonátra lecsapott palládium jelenlétében hidrogénezve 6-alfa-bróm-penicillánsav-metil-észtert és penicillánsav-metil-észtert kapott; továbbá 6,6-dibróm-penicillánsavat ugyanennek a katalizátornak a jelenlétében hidrogénezve penicillánsavhoz jutott. A 2,051,046. számú brit szabadalmi bejelentés leírja a 6,6-dibróm-penicillánsav sóinak a 6-béta-bróm-penicillánsavvá való átalakítását, valamint a 6,6-dibróm-penicillánsav-pivaloiloxi-metil-észternek a 6-béta-bróm-penicillánsav-pivaloiloxi-metil-ész terré való átalakítását, ezen átalakításokat nátrium-bór-hidrid vagy nátrium-ciano-bór-hidrid segítségével végzik. A találmány tárgya egyrészt eljárás az (I) általános képletű, ahol n jelentése 0, 1 vagy 2, és R6 jelentése hidrogénatom, 1 2 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, monobróm-származékok előállítására, amely abban áll, hogy valamely (II) általános képletű, ahol n és R® jelentése a fenti vegyületet, egy, a reakcióra nézve semleges vizes oldószerben, 0°C és 100°C közötti hőmérsékleten morálisan egyenértékű mennyiségű hidrogén-szulfittal kezelünk. Az előnyös hőmérséklet-tartomány, különösen abban az esetben, ha R6 jelentése észteresítő csoport, 0CC és 40°C közé esik. Ebben az alacsonyabb hőmérséklet-tartományban a reakció sebességének megnövelése céljából a hidrogén-szulfhot használhatjuk fölöslegben is, anélkül, hogy a második brómatom számottevő mértékben kihasadna. A jelen találmány szerinti eljárást felhaszn Mhatjuk a (III) általános képletű, ahol n, és R6 jelentése a fenti, vegyületek előállítására is, amely abban áll, hogy valamely (IV) általános képletű, ahol n és R6 jelentése a fenti, aÎfa- vagy béta-bróm-származékot molárisán legalább egy egyenértéknyi mennyiségű hidrogén-szulfittal kezelünk; vagy pedig valamely (II) általános képletű, ahol n és R6 jelentése a fenti, dibróm-származékot valamely, a reakcióra nézve semleges, vizes oldószerben, 50°C és 100°C közötti hőmérsékleten molárisán legalább két egyenértéknyi mennyiségű nitrogén-szulfittal kezelünk. A hidrogén-szulfit-anionhoz kapcsolódó lation jellege nem döntő jelentőségű a jelen találmány szerinti eljárás szempontjából, de e kation általában előnyösen valamely alkálifémion, és különösen nátriumion. A találmány szerinti eljárást előnyösen valamely enyhén bázikus puíferoló anyag jelenlétében végeztük. E célra különösen alkalmas a molárisán 1-3 egyenértéknyi mennyiségben alkalmazott látrium-hidrogén-karbonát. Jelen leírásban a „reakcióra nézve semleges oldószer" kifejezésével olyan oldószert értünk, amely a kiindulási anyagokkal, reagensekkel, köztitermékkel vagy a termékekkel nem lép olyan kölcsönhatásba, amelynek eredményeképpen a kívánt termék hozama lényegesen csökkenne. A jelen találmány szerinti eljárásban oldószerként jól alkalmazhatjuk a vizet, előnyösen valamely alacsony forrpontú, vízzel elegyíthető szerves oldószerrel, például tetrahidrofuránnal keverve. Az olyan (III) általános képletű vegyületek, ahol n jelentése 2 és R6 jelentése hidrogénatom, a gyógyászatban a béta-laktámvázas antibiotikumokkal kombinálva alkalmazhatók (lásd Barth, 4,234,579. számú amerikai szabadalmi leírás). Egyébként az olyan (III) általános képletű vegyületeket, ahol n jelentése 2-től eltérő és/vagy R6 jelentése valamely, hidrogenolízis útján lehasítható csoport, elsősorban az olyan más, ugyancsak (III) általános képletű vegyületek előállítására használhatjuk, ahol n jelentése 2 és/vagy R6 jelentése hidrogénatom, mégpedig úgy, hogy a kén-2 193931 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
