193931. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibróm-penicillánsav és származékai debrómozására
atomot (n jelentése 0) vagy szulfoxid-csoportot (n jelentése 1) tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket a penicillinszármazékok kémiájában jól ismert módszerekkel persavval oxidáljuk és/vagy a hidrogenolízis útján lehasítható észteresítő csoportot hidrogenolizáljuk. Az (I) általános képletű vegyületeket elsősorban köztitermékekként használhatjuk a (VIII) és (IX) általános képletű, ahol R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy benzilcsoport, és R1 jelentése hidrogénatom vagy valamely szokásos, önmagában ismert, az élő szervezetben elhidrolizáló észté resítő csoport, béta-laktamáz enzimgátló hatású vegyületek, az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható kationokkal képzett sói, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítása során. A gyógyászatilag elfogadható, kationokkal képzett sók például, de nem kizárólag, a nátrium-, kálium- és kalciumsók, továbbá az N, N’-dibenzi I-etilén-diaminnal, N-metil-glükaminnal (meglumin) és a dietanoi-aminnal képzett sók. A gyógyászatilag elfogadható, savaddíciós sók például, de nem kizárólag, a Sósavval, kénsavval, salétromsavval, metán-szulfonsavval és a p-toluol-szulfonsavval képzett sók. A jelen találmány szerinti eljáráshoz használt kiindulási anyagok részint ismertek (ezek közül sokat a fentiekben idézett szabadalmi leírások és bejelentések ismertetnek), részint az alábbiakban leírt és példákkal szemléltetett módszerekkel állíthatók elő. Az említett in vitro baktériumellenes hatást mutató (VIII) és (IX) általános képletű vegyületeket az iparban baktériumellenes szerekként használhatjuk, például vizek és szennyvíz-ülepítők kezelésére, valamint festékek és fa konzerválószereiként, továbbá e vegyületek helyileg alkalmazott fertőtlenítőszerekként is felhasználhatók. Helyi alkalmazás esetében gyakran célszerű, ha a hatóanyagot valamely nem toxikus vívőanyaghoz, például növényi vagy ásványi eredetű olajhoz, vagy egy bőrpuhító krémhez keverjük. Hasonló módon, a hatóanyagot feloldhatjuk vagy finoman eloszlathatjuk (diszpergálhatjuk) valamely cseppfolyós halmazállapotú oldószerben vagy hígítószerben, például vízben, valamely alkanolban, valamely glikolban vagy ezek elegyében. Legtöbb esetben a hatóanyag koncentrációja a készítmény teljes súlyára számítva célszerűen körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 10 tömeg% között van. A találmány szerinti eljárást az alábbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. A példákban szereplő valamennyi műveletet — ha külön másképp nem adjuk meg — 3 szobahőmérsékleten végezzük; az összes hőmérséklet-értéket °C egységekben adjuk meg; az oldatokat minden esetben vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk; az oldószereket mindig csökkentett nyomáson desztilláljuk le; továbbá az 'H-NMR-spektrumokat (proton magmágneses rezonancia-spektrumokat) 60 MHz térerősségnél vesszük fel, belső standardként tetrametil-szilánt (TMS) Vagy 4,4- -dimetiI-4-szilapentán-l-szulfonsavat (DSS) használva. 1. példa 6alfa-Bróm-penicillánsav-l,l-dioxid 117,3 g (0,3 mól) 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxid, 600 ml víz és 400 ml etil-acetát elegyéhez keverés közben, részletekben hozzáadunk 75,6 g (0,9 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 37,5 g (0,36 mól) nátrium-hidrogén-szulfitot. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd pH-ját tömény sósavval 3,7-ről 1,5- re állítjuk. Ezután a vizes részt elválasztjuk, és egyszer 400 ml tiszta etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 72 g (hozam: 76,7%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 136-137°C. 'H-NMR-spektrum (D20-NaHC03) delta (ppm) : 1,48 (s, CH3), 1,62 (s, CH3), 4,28 (s, C3-H), 5,12 (d, J= 1,7, Q-H), 5,37 (d, J= 1,7, C6-H). 2. példa 6alfa-Bróm-penicillánsav-etil-észter 3,87 g (0,01 mól) 6,6-dibróm-penicillánsav-etil-észter 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 50 ml vizet, 1,68 g (0,02 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 1,04 g (0,01 mól) nátrium-hidrogén-szulfitot. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves részt elválasztjuk, vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon szilárd anyag formájában 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR-spektrum (CDC13(TMS) delta (ppm) 1,30 (3H, t), 1,49 (3H, s), 1,62 (3H, s), 4,23 (2H, q), 4,51 (1H, s), 4,78 (1H, d, J= 1,5 Hz), 5,38 (1H, d, J=1,5 Hz). 3. példa Penicillánsav-l,l-dioxid 3,92 g (0,01 mól) 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxid, 5,04 g (0,06 mól) nátríumhidrogén-karbonát, 2,5 g (0,024 mól) nátrium-hidrogén-szulíit és 30 ml víz elegyét 2 órán at 90°C hőmérsékleten tartjuk. Utána az elegyet lehűtjük, híg sósavval pH=l,2-re savanyítjuk és etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos részt megszárítjuk, és az oldószert lecesztilláljuk. Ily módon az ismert, cím szerinti vegyületet kapjuk, súlya: 180 mg, vékonyrét;g-kromatográfiás Rf-értéke: 0,1 (a kiindulási anyag Rf-értéke: 0,4), futtató elegy: etil-4 3 193931 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
