193923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin -származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
g 193923 D) A 3. példa C) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon az előző bekezdés szerint előállított piperidonból ciano- [ 1 - (3,5- -dimetoxi-fenil) -4-piperidinilidén] -ecetsav-etil észtert állítunk elő, op.: 115°C (metanolból). E) 19,2 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 400 ml etil-acetátban oldunk és 6 g 10%-os palládium-szén (50%-os vízben) katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Olaj alakjában 19,7 g a-ciano-[l-(3,5-dimetoxi-fenil)-4-piperidin] -ecetsav-etilésztert kapunk. F) Az a-ciano- [1-(3,5-dimetoxi-fenil)-4- -piperidin]-ecetsav-etilésztert az 1. példa C) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon guanidinnel kondenzáljuk. A kapott 2,6-diamino-5- [ 1 - (3,5-dimetoxi-fenil) -4-piperidinil]-4-(3H)-pirimidinon 250°C felett olvad (dimetil-formamid és víz elegyéből). G) A kapott 2,6-diamino-5-[l-(3,5-dimetoxi-fenil) -4-piperidinil] -4- (3H) -pirimidinont az 1. példa C) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 2,4-diamino-6-klór-5- - [1- (3,5-dimetoxi-fenil) -4-piperidinil] -pirimidinné alakítjuk. Op.: 241-242°C (metanol-kloroform elegyből). 5. példa 0,4 g exo-4-klór-2,6-diamino-5- [8-(3,4,5- -trimetoxi-fenil) -8-azabiciklo [3.2.1 ] okt-3-il] - -pirimidinből az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 250 mg exo-2,4-diamino-5- [8- (3,4,5-trimetoxi-benzil)-8-azabiciklo [3.2.1 ]okt-3-il] -pirimidint állítunk elő. Op.: 247-248°C (metanolból). A kiindulási anyagként felhasznált vegyületet az 1. példa A-D) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 8-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -8-azabiciklo [3.2.1 ] oktán-3-onból kiindulva állítjuk elő, (op.: 144-145°C, metanolból), az alábbi közbenső termékeken keresztül: ciano- [8- (3,4,5-trimetoxi-fenil)-8-azabiciklo [3.2.1 ] oktanilidén] -ecetsav-etilészter, op.: 107-108°C; racém (exo) -a-ciano- [8- (3,4,5-trimetoxi-fenil) -8-azabiciklo [3.2.1] oktán-3] -ecetsav-etilészter (sárgás olaj) és exo-2,6-diamino-5- [8- (3,4,5-trimetoxi-fenil) - -8-azabiciklo [3.2.1] okt-3-il] -4(3H) -pirimidinon, op.: 265°C (bomlás; metanol-víz elegyből). 6. példa A3, példában ismertetett eljárással analóg módon 5,6 g 2,4-diamino-6-klór-5- [ 1 - (3,4,5- -trimetoxi-feni!) -4-piperidinil] -pirimidinből kiindulva 1,0 g 2,4-diamino-5-[1-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -4-piperidinil] -pirimidint állítunk elő. Op.: 239-240°C (metanolból). A kiindulási anyagot a 3. példa C-F) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 1-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -4-piperidonbol kiindulva az alábbi vegyületeken keresztül állítjuk elő: 6 2-ciano-2- [ 1 - (3,4,5-trimetoxi-fenil) -4-piperidinilidén]-ecetsav-etilészter, op.: 111°C (sárga kristályok, izopropanolból); 2-ciano-2- [ 1 - (3,4,5-trimetoxi-fenil) -4-piperidinil]-ecetsav-etilészter (színtelen olaj) és 2,6-diamino-5- [1- (3,4,5-trimetoxi-fenil) -4- -piperidinil]-4-3(H)-pirimidinon, op.: 250°C felett (bomlás; etanolból). 7. példa 1 g 2,4-diamino-5-(4-piperidil)-pirimidin, 0,71 g 4-fluor-nitro-benzol, 0,7 g kálium-karbonát és 20 ml acetonitril elegyét a nedvesség kizárása mellett 72 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, a maradékot vízzel, metanollal és éterrel mossuk, majd dimetil-szulfoxidból átkristályosítjuk. 1,36 g 2,4-diamino-5- [l-(p-nitro-fenil)-4- -piperidinil] -pirimidint kapunk, op.: 250°C felett. Tömegspektrum: 314 (M+), 284, 204, 150, 111, 69. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 26 g 2,4-diamino-5- ( 1 -benzil-4-piperidinil) - -pirimidin, 700 ml etanol és 20 ml ecetsav oldatát 5 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és normál nyomáson a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük, majd a katalizátort leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a kristályos maradékot 100 ml vízben oldjuk. Kromatografálás (Dowex 1; x 10) és vizes kristályosítás után 230-231 °C-on bomlás közben olvadó 2,4-diamino-5-(4-piperidiI) -pirimidint kapunk. 8. példa 1 g2,4-diamino-5- [l-(p-nitro-fenil)-4-piperidinil] -pirimidint 50 ml víz és 10 ml tömény sósav elegyében oldunk, 700 mg vasport adunk hozzá és 45 percen át 80°C-on keverjük. A reakcióelegyet szűrősegédanyagon átszűrjük, a szűrletet 0-5°C-ra hűtjük, 210 mg nátrium-nitrit 2 ml vízzel képezett oldatával diazotáljuk és a kapott diazonium-só oldatot 0-5°C-on 250 mg réz(II) szulfát-pentahidrátból, 80 g nátrium-kloridból és 70 mg nátrium-biszulfitból készített réz(I)klorid-oldat 0,8 ml sósavval képezett oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át 90°C-on melegítjük, majd aktív szénnel kezeljük, szűrjük és 50 mire bepároljuk. A maradékot ammónium-hidroxiddal semlegesítjük, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen történő kromatografálással és 9:1 arányú kloroform-etanol eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Etanolos átkristályosítás után 254- 255°C-on olvadó 2,4-diamino-5- [1-(p-klór-fenil)-4-piperidinil] -pirimidint kapunk. 9. példa A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,0 g 2,4-diamino-5-(4-piperidil)-pirimidin és 1,7 g 4-fluor-benzoesav-etilész-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
