193923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin -származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 193923 nyű ecetsav-víz elegyben oldunk és 7 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel abbamaradásáig és a reakció teljesséválásáig (vékonyrétegkromatográfiás nyomon követés) hidrogénezünk. A katalizátort szűrési segédanyagon szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk és a pH-t vizes ammónium-hidroxiddal 9-re állítjuk be. A kiváló nyersterméket szűrjük, szilikagélen kromatografáljukés 19:1 arányú kloroform-metanol elegygyel eluáljuk. 8,7 g 2,4-diamino-5- [ 1- (4-metoxi-fenil) -4-piperidinil] -pirimidint kapunk. Op.: 224-225°C. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: A) 2,3 g nátrium és 55 ml etanol reakciójával frissen előállított nátrium-etiláthoz argon-atmoszférában 32,3 g 3,3’-[ (4-metoxi-fenil) - -imino] -bisz/etil-propionát 40 ml xilollal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet lassan kb. 110°C-ra melegítjük, miközben az etanolt ledesztilláljuk. A reakcióelegyet további 2 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre hütjük, jégre öntjük, tömény sósavval semlegesítjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Sárga olaj alakjában l-(p-metoxi-fenil)-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. B) 57,9 g, az előző bekezdés szerint előállított észtert 225 ml 6 n sósavban 1 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet kb. 2°C-ra hütjük, majd 110 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk-és bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. A kapott 1- (p-metoxi-fenil)-4-píperidon 69°C-on olvad (etanolból). C) 20,5 g l-(p-metoxi-fenil)-4-piperidont 200 ml benzolban oldunk és 1,2 g ecetsavat, 0,85 ml piperidint és 14,5 g cián-ecetsav-etilésztert adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, miközben a reakcióban keletkező vizet Dean-Stark féle csapda segítségével eltávolítjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd éterrel hígítjuk, 2 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor és vízzel egyszer mossuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát .felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot etanollal eldörzsöljük és hűtőszekrényben egy éjjelen át állni hagyjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, etanollal és izopropiléterrel mossuk. 24,1 g nyersterméket kapunk. Az ily módon nyert ciano-[l- (p-metoxi-fenil) -4-piperidinilidén] -ecetsav-etilészter 87°C-on olvad. D) 22,5 g, előző bekezdés szerint előállított vegyületet 500 ml etanol és 200 ml metanol elegyében oldunk és 5 g 10%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében (50%-os vízben) erős keverés közben, szobahőmérsékleten, a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezünk. A reakcióelegyet szűrési segédanyagon átszűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk és a maradékot kevés izopropiléterből kristályosítjuk. A kapott a-ciano- [ 1- (4-metoxi-fenil) -4-piperidin] -ecetsav-etilészter 65°C-on olvad. E) Az előző bekezdés szerint előállított vegyületet az 1. példa C) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon guanidinnel kondenzáljuk. A kapott 2,6-diamino-5- [ 1 - (4- -metoxi-fenil) -4-piperidinil] -4- (3H) -pirimidinon dimetil-formamid és víz elegyéből történő kristályosítás után 308°C-on olvad. F) Az előző bekezdés szerint előállított pirimidinon-származékból az 1. példa D) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 2,4-diamino-6-klór-5- ] 1 - (4-metoxi-fenil) -4- -piperidinil] -pirimidint állítunk elő. Op.: 254°C (bomlás, etanolból). 4. példa A 3. példában ismertetett eljárással analóg módon 5,7 g 2,4-diamino-6-klór-5- [ 1 - (3,5- -dimetoxi-fenil)-4-piperidinil]-pirimidinből kiindulva 4,8 g nyers 2,4-diamino-5- [ 1 - (3,5-dimetoxi-fenil)-4-piperidinil] -pirimidint állítunk elő. A nyerstermék kromatografálása és metanolos átkristályosítása után 217°C-on olvadó tiszta terméket nyerünk. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: A) 50,4 g 3,5-dimetoxi-anilin, 6,0 g réz(I) - klorid, 46,0 g ecetsav és 100 g akrilsav-etilészter elegyét 19 órán át keverés közben viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd kb. 30 ml metilén-kloriddal hígítjuk és egymásután háromszor 300 ml vízzel, háromszor 300 ml 10%-os vizes ammónium-hidroxiddal és ismét háromszor 300 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 1,5 kg szilikagélen kromatografáljuk és 4:1 arányú hexán/etil-acetát elegygyel közepes nyomáson eluáljuk. Sárga olaj alakjában 70,9 g 3,3’- [(3,5-dimetoxi-fenil)-imino]-bisz(etil-propionát)-ot kapunk, fp.: 139°C/12 Pa. B) 3,3’- [ (3,5-dimetoxi-fenil)-imino]-bisz(etil-propionát)-ból a 3. példa A) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 1-- (3,5-dimetoxi-fenil) -4-oxo-3-piperidin-karbonsav-etilésztert állítunk elő, op.: 60-61°C. C) 12,52 g, az előző bekezdés szerint előállított észtert 81,6 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatban erős keverés közben 2 órán át gőzfürdőn melegítünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 4:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Sárga olaj alakjában 4,8 g 1-(3,5-dimetoxifenil) -4-piperidont kapunk. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
