193923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin -származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193923 abbamaradásáig, illetve a reakció teljesséválásáig (vékonyrétegkromatográfia) hidrogénezünk. A katalizátort szűrési segédanyag segítségével leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzió pH-ját vizes ammónium-hidroxiddal 9-re állítjuk be. Az elegyet szűrjük. A nyersterméket szilikagélen kromatograíáljuk és 9:1 arányú kloroform-metanol eleggyel eluáljuk. Metanolos kristályosítás után 242°C-on olvadó exo-2,4-diamino-5-[8- (4-metoxi-feniI)-8-azabiciklo [3.2.1] okt-3-il] - -pirimidint kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: A) 3,0 g 8-(.4-metoxi-fenil)-8-azabiciklo[3.2.1] oktán-3-ont 6 ml dimetil-formamidban oldunk és 1,8 ml cián-ecetsav-etilésztert, 0,2 ml piperidint és 58 mg ß-alanint adunk hozzá. A reakcióelegyet 28 órán át 50°C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, éterrel hígítjuk, vízzel négyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 250 g szilikagélen kromatografáljuk és 3:2 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában ciano- [8-(4-metoxi-fenil)-8-azabiciklo[3.2.1] oktaní 1 idén] -ecetsav-etilésztert kapunk. Op.: 121-122°C (izopropiléterből). B) 1,82 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet argon-atmoszférában 22 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot -10°C-ra hűtjük, 110 mg lítium-alumínium-hidridet adunk hozzá, 10 percen át -10°C-on keverjük, majd telített vizes ammónium-klorid-oldattal és vízzel elegyítjük. A sűrű szuszpenziót szűrőpapíron szűrjük, a szűrőn levő anyagot etil-acetáttal alaposan mossuk. A szürlet szerves fázisát vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 200 g szilikagélen kromatografáljuk és 3:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Olaj alakjában az endo-izomer mellett 630 mg racém- (exo) -a-ciano- [8- (4-metoxi-fenil) -8-azabiciklo [3.2.1 ] oktán] -3-ecetsav-etilésztert kapunk. C) 10 millimól nátriumot argon-atmoszférában 12 ml vízmentes etanolban oldunk. A keletkező etanolos nátrium-etilát-oldathoz 10 millimól guanidin-hidrokloridot adunk és 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 5 millimól, az előző bekezdés szerint előállított a-ciano-ecetsav-etilésztert (exo-izomer) adunk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel alaposan mossuk és szárítjuk. A kapott exo-2,6-diamino-5-[8-(4- -metoxi-fenil) -8-azabiciklo [3.2.1 ] okt-3-il] - -4(3HJ-pirimidinon metanol-kloroform elegybői történő kristályosítás után 260°C felett olvad. D) 10 millimól, az előző bekezdés szerint előállított pirimidinont 15 ml foszfor-oxi-klo- 4 5 ridban szuszpendátunk és 2,6 ml N,N-dimetil-anilint adunk hozzá. A reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk (105°C), majd szobahőmérsékletre hűtjük. A foszfor-oxi-klorid kb. kétharmadát vákuumban eltávolítjuk. A viszkózus maradékot óvatosan jégre öntjük és a kapott vizes szuszpenziót szobahőmérsékleten 5 napon át állni hagyjuk. A reakcióelegy pH-ját 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal kb. 10-re állítjuk be, a terméket szűrjük, vízzel, majd etanollal mossuk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú kloroform-metanol eleggyel eluáljuk. 310 mg exo-2,6-diamino-5- [8- (4-metoxi-fenil) -azabiciklo [3.2.1 ]okt-3-il]-4-(3H)-pirimidinonból 180 mgexo-4- -klór-2,6-diamino-5- [8- (4-metoxi-fenil) -8- -azabiciklo [3.2.11 okt-3-il] -pirimidint állítunk elő. 2. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,6 g exo-4-klór-2,6-diamino-5-- [8- (3,5-dimetoxi-fenil) -8-azabiciklo [3.2.1 ] - okt-3-il] -pirimidinből kiindulva 980 mg exo-2,4-diamino-5- [8- (3,5-dimetoxi-fenil) -8-azabiciklo [3.2.1 ] okt-3-il] -pirimidint állítunk elő. Op.: 261-262°C (metanolból). A kiindulási anyagot az 1. példa A-D/ bekezdéseiben ismertetett eljárással analóg módon, 8- (3,5-dimetoxi-fenil)-8-azabiciklo [3.2.11' -oktán-3-onból kiindulva, az alábbi vegyületeken keresztül állítjuk elő: ciano- [8-(3,5-dimetoxi-fenil)-8-azabiciklo[3.2.1] oktanilidén] -ecetsav-etilészter, op.: 116°C (izopropiléterből); racém- (exo) -a-ciano- [8- (3,5-dimetoxi-íenil) -8-azabiciklo [3.2.1 ] oktán-3] -ecetsav-etilészter (op.: 92-93°C, etanolból) és exo 2,6-diamino-5- [8- (3,5-dimetoxi-fenil) -8- -azabiciklo [3.2.1 ] okt-3-il] -4- (3H) -pirimidinon, op.: 193-194°C (etanol-víz elegyből). A ciano- [8- (3,5-dimetoxi-fenil) -8-azabiciklo-[3.2.1] oktanilidén] -ecetsav-etilészter redukcióját a következőképpen végezhetjük el: 0,7 g lítiumot -78°C-oo 150 ml vízmentes desztillált ammóniában oldunk és 8,9 g ciano- [8- (3,5-dimetoxi-fenil) -8-azabiciklo [3.2.1] - oktanilidén]-ecetsav-etilészter, 2,35 g fenol és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatával, nitrogén-atmoszférában cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd 5 g ammónium-kloridot adunk hozzá. Az ammóniát ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 4:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Kevés endo-izomer mellett 7,8 g racém-(exo)-a-ciano-[8-(3,5- -dimetoxi-fenil) -8-azabiciklo [3.2.1] oktan-3] - -ecetsav-etilésztert kapunk. Op.: 92-93°C (etanolból) . 3. példa 21,5 g 2,4-diamino-6-klór-5- [1- (4-metoxi-fenil)-4-piperidinil] -pirimidint 350 ml 1:1 ará-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
