193918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok előállítására
193918 12 oldatát szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percen keresztül, majd bepároljuk. Az olajos maradékot dietil-éterben eldörzsöljük, a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk, szárítjuk 389 mg kívánt vegyületet nyerve hemihidrát alakjában. Op.: 112—114°C. Elemanalízis a C26H33Cl2N7O5-0,5H2O képlet alapján: mért: C: 50,78, H: 5,59, N: 16,89%; számított: C: 50,91, H: 5,60, N: 16,96%. 26. példa Az 5-{ [4- (2,3-diklór-fenil) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il] - metoxi-metilj-l-{2- [4 - (N-metil-karbamoil)-l-piperazinil] -et il}-tet rázol t a 25. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként 5-{ [4-(2,3-diklór-fenil) - -3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il] -metoxi-metil}-1 - [2-( 1 - -piperazinil)-etil]-tetrazolt használva. A kívánt vegyületet hemihidrát alakjában kapjuk meg. Op.: 95—96°C. Elemanalízis a C26H33CI2N705 ■ 0,5H2O képlet alapján: mért: C: 51,19, H: 5,81, N: 16,60%; számított: C: 50,91, H: 5,60, N: 16,96%. 27. példa A 2-{2- [(3-amino-l,2,4-triazol-5-il)-amino] -etiij-5-{ [4- (2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi-metilj-tetrazolt az alábbi két reakciólepésen keresztül állítjuk elő. A) 1,04 g 2- (2-amino-etil)-5-{ [4- (2,3-diklór-íenil) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6- -metií-1,4-dihidropiridin-2-il] -metoxi-metil)-tetrazol és 0,30 g dimetil-N-ciano-imido-ditio-karbonát 10 ml propán-2-olban készült oldatát visszafolyatós hűtő alatt forraljuk 16 órán keresztül, majd bepároljuk. Az olajos maradékot kevés metanolt tartalmazó hexánban eldörzsöljük, a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, hexánnal mossuk, szárítjuk. 0,75 g 5-{ [4- (2,3-diklór-fenil ) -3-etoxi-ka rbonil -5- -metoxi-karbonil-6-metil-1,4-dihidropiridin-2- -il] -metoxi-metil]-2- [2- (3-ciano-2-metil- l-izotioureido) -etil] -tetrazolt nyerve. Op.: 78—80ÚC. Elemanalízis a C2SH2SC12N803S képlet alapján: mért: C: 48,53, H: 4,93, N: 17,60%; számított: C: 48,23, H: 4,34, N: 18,00%. B) 0,72 g A) lépésnél kapott termék és 0,20 g hidrazin-hidrát 15 ml etanolban készült oldatát visszafolyatós hűtő alatt forraljuk 2 órán keresztül, majd bepároljuk. A maradékot toluolban felvesszük és bepároljuk, és ezt mégegyszer megismételjük. A kapott olajos bepárlási maradékot dietil-éter/hexán elegyében eldörzsöljük, a szilárd anyagot összegyűjtjük, kétszer toluolból átkristályosítjuk és szárítjuk, 138 mg kívánt végtermékhez jutva. Op.: 85°C. 11 Eiemanalízis a C24H28Cl2N10O5 képlet álapján: mért: C: 47,99, H: 4,92, N: 22,50%; számított: C: 47,44, H: 4,61, N: 23,06%. 28. példa Az l-{2- [(3-amino-l,2,4-triazol-5:il)-ami•io] -etil}-5-{ [4- (2,3-diklór-fenil) - 3-etoxikarboníl-5-metoxi-karbonil-6-metil -1,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi-metil)-tetrazolt a 27. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő kiindulási anyagként 1 - (2-amino-etil) -5-{ [4- (2,3-diklór-feni 1 ) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-1,4-dihidropiridin-2-iI] - -metoxi-metilj-tetrazolt használva. A terméket hemihidrát alakjában kapjuk meg. Op.: 70°C. Elemanalízis a C24H27Cl2Nl0O5-0,5H2O képlet t lapján: mért: C: 46,86, H: 5,15, N: 22,12%; számított: C: 46,75, H: 4,71, N: 22,72%. 29. példa Az 5-{ [4- (2,3-diklór-fenil) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-1,4-dihidropiridin-2-il] -metoxi-metil}-2-(2- ]6-(4-morfolinil)-4-pirimidinil-amino] -etil}-tetrazol előállításához 0,52 g 2-(2-amino-etil)-5-{[4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6- -metil- l,4-dihidropirídin-2-il] -metoxi-metil]-tetrazol, 0,5 ml trietil-amin és 0,16 g 4,6- -diklór-pirimidin 20 ml etanolban készült oldatát visszafolyatós hűtő alatt forraljuk 23 órán keresztül, majd bepároljuk. A maradékot 8 g S7ilikagélen kromatografálva tisztítjuk; az eluens diklór-metán/etil-acetát elegye, melyben az etil-acetát arányát 0-tól 100 térfogatszázalékig növeljük. A megfelelő frakciókét egyesítjük és bepároljuk, 0,51 g 2-{ [ (6- -klór-4-piri midi nil ) - amino] -éti 1}-5 - {[4- (2,3- -diklór-fenil) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi-ka rbcnil-6-metil-1,4-dihidropiridin-2-il] -metoxi-metilj-tetrazolt kapva színtelen hab alakjában. E nyerstermék 3 ml morfoiinben készült oldatát gőzfürdőben melegítjük 90 percen kemsztül, majd 2M sósav és diklór-metán között megoszlatjuk. A savas fázist diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel és 10%-os vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 10 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként kezdetben diklór-metán/etil-acetát elegyét használjuk, melyben az etil-acetát arányát 0-tól 50 térfogatszázalékra emeljük, majd 0-tól 5 térfogatszázalékig növelt metanol tartalmú dikíór-metánt. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Az olajos maradékot dietiI-étedben eldörzsöljük, a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk, 0,51 g kívánt végterméket knnva. Op : 160— 162°C. Eiemanalízis a C30H35Cl..N<,O|.' képlet alapján: mért: C: 52,24. H: 5*20, N: 18,24%; számított: C: 52,33, H: 5,09. N: 18,31%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
