193918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok előállítására
30. példa Az 5-{ [4- (2,3-diklór-fenil) -3-etoxi-karboni I-5-metoxi-ka r boni l-6-metil-1,4-dihidropiridin-2-il] -metoxi-metil}-l -{2- [6- (4-morfolinil) - -pirimidinil-amino]-etil}-tetrazolt a 29. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő kiindulási anyagként l-(2-amino-etil)-5-{[4-(2,3- -diklór-fenil) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il] -metoxi-metil}-tetrazolt használva. A terméket dihidrát alakjában kapjuk meg. Op.: 179—181°C (bomlik). Elemanalízis a C30H35Cl2N9O6-2H2O képlet alapján: mért: C: 49,56, H: 5,29, N: 17,11%; számított: C: 49,70, H: 5,39, N: 17,40%. 31. példa Az 5-{ [4- (2,3-diklór-fenil) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi-ka rbonil-6-meti 1-1,4-dih id ropiridin-2-il] -metoxi-metill-2-(2- [ (4,5-dihidro-4- -oxo- (4H) - tiazol-2-it) - amino] -etil]-tét rázol előállítása. 138 mg tiofoszgént adunk 0,52 g 2- (2-amino-etil) -5-{ [4- (2,3-diklór-fenil) -3- -etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l ,4- -dihidropiridin-2-il] -metoxi-metil}-tetrazolból és 390 mg kálium-karbonátból álló, 10 ml víz és 20 ml diklór-metán elegyében készült, gyorsan kevertetett reakciókeverékhez. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 16 órán keresztül, leszűrjük és a szürletet 2M sósavval és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 10 ml telített etanolos ammóniában oldjuk, az oldatot viszszaíolyatós hűtő alatt forraljuk 3 órán keresztül, majd bepároljuk. A maradékot 10 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán/metanol elegyét használva, melyben a matanol arányát 0-tól 5 térfogatszázalékig emeljük. A megfelelő frakciókat egyszerűsítjük és bepároljuk. A maradékot hexánban eldörzsöljük, a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, éti 1 -acetátból átkristályosítjuk és szárítjuk, 54 mg kívánt vegyülethez jutva. Op.: 80—82°C. Elemanalízis a C25H27C12N706S képlet alapján: mért: C: 47,90, H: 4,32, N: 15,02%; számított: C: 48,07, H: 4,33, N: 15,71%. 32. példa Az 5-{ [4- (2,3-diklór-fenil) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi-ka rbonil-6-metil-1,4-dihidro-piridin-2-il] -metoxi-metil}-2-(2-mezil-amino-etil) - -tetrazol előállításához a 0,33 g 2-(2-amino-etil)-5-{ [4- (2,3-diklór-fenil) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l ,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi-metilj-tetazol, 65 mg trietil-amin és 71 mg metánszulfonil-klorid 15 ml diklór-metánban készült oldatát visszafolyatós hűtő alatt forraljuk 2 órán keresztül, majd bepároljuk. A maradékot 6 g szilika - gélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán/metanol elegyét használva, melyben a metanol arányát 0-tól 1 térfogat13 8 százalékig növeljük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk, és megszárítva, 111 mg kívánt vegyületet nyerünk hidráiként. Op.: 245—247°C. Elemanalízis a C23H28C12N,507S-H20 képlet alapján: mért: C: 46,23, H: 5,02, N: 13,82%; számított: C: 46,26, H: 5,19, N: 14,08%. 33. példa Az 5-{ [4- (2,3-diklór-fenil) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karboni!-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il] -metoxi-metil}-2- {2- (kinolin-8-szulíonil-amino)-etil]-tetrazolt a 32. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő, de a metánszulfonil-klorid helyett kinolin-8-szulfonil-kloridot használunk. Op.: 98—100°C. Elemanalízis a C31H3,C12N707S képlet alapján: mért: C: 52,28, H: 4,73, N: 13,41%; számított: C: 51,95, H: 4,33, N: 13,69%. 34. példa Az 5-{ [4- (2,3-diklór-fenil) -3-etoxi-karbon I-5-metoxi-karbonil-6-metil- 1,4-dihidropirid n-2-il] -metoxi-metil}-2-{2- [5- (4-morfolinil-szulfonil) -2-piridinil-amino] -etil)-tét rázol előállításához 0,33 g 2-(2-amino-etil)-5-{ [4- - (2,3-diklór-feni!)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi- 4 arbonil-6-metil -1,4-dihidropiridin-2-il] - -metoxi-meti!)-tetrazol, 145 mg 2-klór-5-(4- -morfolinil-szulfonil)-piridin és 65 mg trietil-amin 15 ml diklór-metánban készült oldatát visszafolyatós hűtő alatt forraljuk 2 órán keresztül, majd 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük és végül bepároljuk. A maradékot 6 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán/metanol elegyét használva, melyben a metanol arányát 0-‘ól 5 térfogatszázalékig emeljük. A megfe'elő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, 84 mg kívánt vegyületet nyerve. Op.: 112—114°C. Elemanalízis a C31H36Cl2Ng08S képlet alapján: mért: C: 56,32, H: 5,90, N: 10,45%; számított: C: 56,13, H: 5,80, N: 10,48%. 35 példa A 2-{ [4- (2,3-diklór-fenil) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metiI-l,4-dihidropiridin-2-il] -metoxi-metil}-5-dimetil-amino-metil-1,3,4-tiadiazol előállításához a 0,26 g l-<2- -{[4-(2,3-diklór-fenil-3-etoxi-karbonil-5- -metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihídropiridin-2- -il] -metoxi)-acetil>-2- (2-dimetil-amino-acetil)-hidrazinból, 0,22 g Lawesson-reagensből és 10 ml acetonitrilból álló reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 48 órán keresztül, majd bepároljuk. A maradékot 8 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán/metanol 14 193918 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
