193918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok előállítására
1 193918 A találmány tárgya eljárás olyan dihidropiridinek, nevezetesen 1,4-dihidropiridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, melyek a 2-helyezetben kapcsolódó oldalláncúkban amino-alkil-csoporttal, helyettesített amino-alkil-csoporttal vagy heterociklusos csoporttal helyettesített alkilcsoporttal szubsztituált heterociklusos gyűrűt tartalmaznak. E vegyületek ischaemia-etlenes és vérnyomáscsökkentő hatásúak. A találmányban szereplő vegyületek mérséklik a kálciumnak a sejtbe való bejutását, és ezáltal képesek lassítani vagy megakadályozni a szív görcsös összehúzódását, amit hihetőleg az ischaemiás állapotban az intracelluláris kálcium felhalmozódása okoz. Az ischaemiás állapotban bejutó kálciumfeleslegnek számos egyéb kedvezőtlen hatása lehet, melyek tovább veszélyeztetik az ischaemiás szívizomzatot. Az említett következmények közé tartozik az ATP termelés kevésbé hatékony oxigénfelhasználása, a mitokondriális zsírsavoxidáció aktivációja és feltehetően a fokozódó sejtelhalás. Ezáltal ezek a vegyületek különböző szívbetegségek — angina pectoris, szabálytalan szívverés, szívroham és szívmegnagyobbodás — kezelésében és megelőzésében felhasználhatók. A vegyületeknek értágító hatásuk is van. Minthogy gátolják a kálciumnak a véredény szövetébe való bejutását, vérnyomáscsökkentőként is alkalmazhatók, és a koszorúérgörcs kezelésére is használhatók. A 60674. számú európai szabadalmi leírásban számos olyan ischaemia-ellenes és vérnyomáscsökkentő dihidropiridint írunk le, melyek a dihidropiridin-gyűrű 2-helyzetében mono- és diszubsztituált amino-alkoxi-metil-csoportokat hordoznak. A 100189. számú európai szabadalmi leírásban olyan vegyületeket ismertetünk, amelyek a 2-helyzetben aromás heterociklusos csoporttal szubsztituált alkoxi-metil-csoporttal helyettesítettek. Most a dihidropiridin vegyületek olyan új7értékes terápiás tulajdonságokkal rendelkező származékait találtuk, melyeknél a 2-helyzetben kapcsolódó oldaliánc heterociklusos csoportjához amino-alkil-csoport, szubsztituált amino-alkil-csoport vagy nitrogént tartalmazó heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport kapcsolódik. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű — ahol R jelentése egy vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport; R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; n jelentése 1 vagy 2; m jelentése 1, 2 vagy 3; X jelentése egy oxigén- vagy kénatomot, valamint adott esetben további 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, 5- vagy 6-tagú aromás heterociklusos csoport, mely a gyűrűben levő egyik szénatomján keresztül kapcsolódik a szomszédos alkoxi-metil-csoporthoz; Z jelentése -NR3R4csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 széna4omszámú alkilcsoport, -COCF3 csoport, -S02-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, -S02-Het vagy Hét csoport, ahol Hét egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó hattagú aromás heterociklusos csoport, amely adott esetben két szomszédos szénatomján egy benzolgyürüvel lehet kondenzálva, vagy dihidro-tiazolilvagy triazolil-csoport, azzal a feltétellel, hogy a heterociklusos csoportok szénatomjukon keresztül kapcsolódnak, és a heterociklusos csoportok adott esetben egy amino-, morfolino-, morfolino-szulfonil- vagy oxocsoporttal lehetnek szubsztituálva, vagy Z jelentése piperazino-, morfolino-, ftálimido-, piridil-, imidazolil- vagy triazinilcsoport, melyek egyszeresen vagy kétszeresen amino-, fenil-amino-, 1-4 szénatomszámú alkil-, 1-4 szénatomszámú alkil-amino-karbonil- vagy trifluor-metil-karbonil-csoporttal lehetnek helyettesítve. — vegyületek vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóik előállítására. Az 5- vagy 6-tagú aromás, heterociklusos X csoport heteroatomként egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat, és ezen kívül még további — maximum három — nitrogénatomot. Az X csoportra példaként említhetjük a tetrazolil-, tia-diazolil-, tiazolil-, tienií- és furilcsoportot. Az X csoport gyűrűjének egyik szénatomjával kapcsolódik a szomszédos alkoxi-metil-csoporthoz, a-(CH2),„-Z csoporthoz kapcsolódhat a gyűrűjében levő szén- vagy nitrogénatomján keresztül is. A „halogénatom" kifejezésen fluor-, klór-, bróm- vagy jódcsoportot értünk. A három vagy több szénatomból álló alkil- vagy alkoxicsoportok lehetnek elágazóak vagy el nem ágazóak. Az aszimmetria központokat tartalmazó vegyületek egy vagy több enantiomer párt alkothatnak. Az (1) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból alkalmazható sói közé tartoznak a nem toxikus savaddíciós sók. Ilyen például a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, hidrogén-szulfát, foszfát, hidrogén-foszfát, acetát, citrát, fumarát, glükonát, laktát, maleát, szukcinát és tartarát is. Bizonyos esetekben bázisokkal is lehet sót képezni, így kapjuk például a nátriumsókat. Előnyös R csoport a 2-klór-fenil- és a 2,3- -diklór-fenil-csoport. Az R1 és R2 jelentése előnyösen -CH3 vagy -C2H5; különösen előnyös, ha R1 jelentése -CH3 és R2 jelentése 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
