193918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok előállítására
előnyösen -C2H5. Előnyösek azok a vegyületek is, ahol n jelentése 1 és m jelentése 2. A találmány több eljárást nyújt az (I) általános képletű vegyületek előállítására: a) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol a -(CH2)m-Z csoport a heterociklusos X-csoport nitrogénatomjához kapcsolódik, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (11) általános képletű — ahol R, R1, R2 és n jelentése az előzőek szerint meghatározott, és ahol a heterociklusos XH-csoport a gyűrű részeként egy NH csoportot tartalmaz — vegyületet egy (Hl) általános képletű — ahol m és Z jelentése az előzőekben meghatározott, „hal“ jelentése klór- vagy brómatom — alkilezőszerrel reagáltatjuk. A reakciót rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy a reakciópartnereket a reakció szempontjából közömbös oldószerben (pl. acetonitril) oldjuk fel savmegkötő (pl. kálium-karbonát) jelenlétében. Melegítéssel gyorsíthatjuk a reakciót. Ogy találtuk, hogy viszszafolyatós hűtő alatt forralva az oldatot, általában 24 óra elég a reakció teljessé tételére. Ha a (II) általános képletű vegyület heterociklusos XH csoportja egynél több lehetséges helyzetben tartalmazza az NH csoportot, a kapott termék természetesen a lehetséges izomerek keveréke lesz. Az izomereket általában a szokásos eljárásokkal — például szilikagélen történő oszlopkromatografálással — el tudjuk választani. Abban az esetben például, ha a (II) általános képletű vegyület heterociklusos XH-csoportja 5-tetrazolil-csoport, a reakció az 1- és 2-helyzetben szubsztituált izomereket egyaránt eredményezi. Természetesen bizonyos (I) általános képletű vegyületeket megkaphatunk más (I) általános képletű vegyületeknek egyszerű kémiai átalakításával. így például, azokat a vegyületeket ahol Z jelentése NR3R4 csoport, melyen belül R3 és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom, előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületek hidrolízisével állíthatjuk elő, ahol R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése -COCF3 vagy -CO-alkil-csoport (az alkilcsoport 1-4 szénatomszámú). A hidrolízist könnyen elvégezhetjük úgy, hogy pl. a trifluor-acetil származékot híg vizes lúgoldattal reagáltatjuk szobahőmérsékleten néhány órán keresztül. A kapott vegyületeket, ahol Z jelentése -NH2 csoport, kiindulási anyagként használhatjuk több más (I) általános képletű vegyület előállításánál, melyekben Z jelentése szubsztituált aminocsoport vagy heterociklusos csoport. Azokat a vegyületeket, ahol Z jelentése -NR3R\ melyen belül R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése heterociklusos csoport, S02-alkil-csoport vagy S02-heterociklusos csoport, egyszerűen előállíthatjuk azokból az (I) általános képletű vegyületekből, ahol Z jelentése -NH2 csoport, oly mó-3 don, hogy a megfelelő, halogénnel szubsztituált heterociklusos vegyülettel, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-halogeniddel vagy heterociklusos-szulfonil-halogeniddel reagáltatjuk azokat. Bizonyos esetekben az a vegyület, ahol Z jelentése -NR3R4, melyen belül R3 hidrogénatom és R4 egy heterociklusos csoport, két lépésben is előállítható az aminból is, ahol Z jelentése -NH2 csoport. így például, dimetil-N-ciano-imido-ditio-karbonáttal reagáltatva, 3-ciano-2-metil-l-izotioureátot kapunk, amit tovább reagáltathatunk hidrazin-hidráttal, a megfelelő (I) általános képletű vegyülethez jutva, ahol R4 jelentése 3-amino-l,2,4-triazol-5-il-csoport. Az (I) általános képletű amint, ahol Z jelentése -NH2 csoport tio-foszgénnel, majd ezt követően ammóniával és etil-bróm-acetáttal reagáltatva, olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R4 jelentése 4,5-dihidro-4-oxo-2-tiazolil-csoport. Azokat a vegyületeket, ahol Z jelentése heterociklusos csoport vagy -NR3R4 csoport, melyen belül R4 egy heterociklusos csoport vagy -S02-heterociklusos csoport, további szokásos átalakításoknak is alávethetjük, hogy ezáltal különféle szubsztituenseket vigyünk a heterociklusos gyűrűre. így például, a vegyületet, ahol Z jelentése 1-piperazinil-csoport metil-izotiocianáttal reagáltatva, a megfelelő vegyületet nyerjük, ahol Z jelentése 4- (N-metil-karbamoil) -1 -piperazinil-csoport. Mindezek az átalakítások ismertek és használatosak, a reagensek és reakciókörülmények szintén. b) Egy alternatív eljárásban azokat a vegyületeket, ahol X jelentése l,3,4-tia-diazol-2,5-ilidén-csoport egy (IV) általános képletű — ahol R, R1 • R2, n, m és Z jelentése az előzőekben meghatározott — vegyületből állítjuk elő. A gyűrüzárást kénatomot leadó ágens, célszerűen p-metoxi-fenil-tiono-foszfinnel (Lawesson-féle reagens) végezzük, az (I) általános képletű vegyületet nyerve, ahol X jelentése 5-helyzetben szubsztituált 1,3,4-tia-diazol-2-il-csoport. A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a reagenst szobahőmérsékleten hozzáadjuk a (IV) általános képletű vegyület közömbös oldószerben (pl. acetonitril) készült oldatához. Egy-két nap elteltével az oldószert eltávolítjuk, a terméket kinyerjük és — ha szükséges — tisztítjuk. A (IV) kiindulási vegyületet a megfelelő 2-karboxi-alkoxi -metil-dihidropirid innék a kívánt módon szubsztituált, Z-(CH2),„-CONHNH2 képletű hidrazinnal történő reagáltatásával állítjuk elő. Ezt könnyen elvégezhetjük szobahőmérsékleten, szerves oldószerben, valamelyik szokásos diimid-kondenzá lőszerrel. c) Azokat a vegyületeket, ahol X jelentése 4-helyzetben szubsztituált tiazoI-2-il-csoport, 8 4 3 19391 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
