193916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített imidazol-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) lépés N-(l-Fenil-etil)-amino-etil-amin 30 g (0,25 mol) acetofenont feloldunk 300 ml metanolban, hozzáadunk 30 g (0,5 mol) etilén-diamint és 1,0 g csontszenes platinát, és az elegyet 20°C hőmérsékleten, normál nyomáson 22 órán át hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot vizsugár-szivattyúval csökkentett nyomáson desztilláljuk. Ily módon olaj formájában N-(l-feniI-etil) -amíno-etil-amint kapunk, fp.: 115—118°C/1466,5 Pa. b) lépés 16,4 g (0,1 mol) N-(I-fenil-etil)-amino-etil-amint feloldunk 100 ml etanolban, és az oldathoz 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 16,0 g (0,1 mol) acetil-imino-etil-éter-hidrokloridot. Utána a reakcióelegyet 3 órán át 0°C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot vízzel és dietil-éterrel kirázzuk, a dietil-éteres részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, és oxálsavval megsavanyítjuk. Az oldathoz kevés dietil-étert adunk, majd a kivált terméket kiszűrjük és izopropanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. A tiszta 1 - ( 1 -fenil-etil) -2-metil-4,5- -dihidro-imidazol-oxalát 80—84°C-on olvad. A továbbreagáltatás céljára 29 g oxalátot 1 normál kálium-hidroxid-oldat és dietil-éter felhasználásával szabad bázissá alakítunk. Ily módon tiszta bázist kapunk, amely 1,33 Pa nyomáson 130°C-on forr. 12. példa 5,0 g (0,0409 mol) R-( + )-1-fenil-etanolt ( [a]o2=+39,5°) és 5,2 g (0,055 mol) metán-szulfonsav-kloridot feloldunk 100 ml dietil-éterben, az oldatot 0°C hőmérsékletre hűtjük, és ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 5,1 g (0,060 mol) trietil-amin 50 ml dietil-éterrel készült oldatát. Utána a reakcióelegyet 1 órán át 0°C hőmérsékleten keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. A szűrletről az oldószert vízsugár-szivattyúval csökkentett nyomáson, lehetőleg kíméletesen ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 20 ml toluolban, és hozzácsepegtetjük 8,2 g (0,1 mol) 2-metil-imidazol 90°C hőmérsékleten tartott oldatához. Ezután az elegyet további 1 órán át 90°C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet úgy dolgozzuk fel, hogy dietil-éterrel hígítjuk, és először vízzel, majd háromszor 50 ml 2 normál sósavval kirázzuk. A sósavas részeket tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és dietil-éterrel kirázzuk. Az így kapott dietil-éteres részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot ciklohexánból kétszer kristályosítjuk, ily módon tiszta, balraforgató 1 -( 1 -fenil-etil) -2-metil-17 10-imidazolt kapunk, op.: 113—115°C, [a]“ = = —15° ± 1° (sztereokémiái tisztasága az 'H NMR-spektrum szerint: körülbelül 95 százalék). A hidroklorid 243—244°C-on olvad. 13. példa A 12. példában leírt módon járunk el, és 5,0 g S-(-)-l-fenil-etanolból ([ajp° =—41,3° indulunk ki. Ily módon jobbraforgató 1-(1- -fenil-etil)-2-metil-jmidazolt kapunk, op.: 113—115°C, [a]f=+5° (±1°). A hidroklorid 243—244°C-on olvad. 14. példa Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 20,2 g (0,1 mol) l-(3-metoxi-fenil)-etanolból és 25 g (0,3 mol) 2-metil-imidazolból indulunk ki. Ily módon olaj formájában 1 - [ 1- (3-metoxi-fenil) -etil] -2-met il-imidazolt kapunk. A hidroklorid 197—I99°C-on olvad. 15. példa 6.0 g (0,0297 mol) 1- [ 1 -(2-hidroxi-fenil) - -etd] -2-metil-imidazolt és 25 ml hexametil-foszforsav-triamidot 25 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és 20°C hőmérsékleten, keverés közben, részletekben hozzáadunk 1,3 g (0,030 mol) 55 százalékos nátrium-hidrid-szuszpenziót. Az elegyet 2 órán át 20°C hőmérsékleten keverjük, majd hozzácsepegtetjük 4,25 g (0,030 mol) metil-jodid 25 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készült oldatát, és a reakcióelegyet 1 órán át 45°C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet 200 ml jeges vízre öntjük és diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket leválasztjuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, ily módon olaj formájában nyers 1- [ 1 - (2-metoxí-fenil) -etil] -2-metil-imidazolt kapunk. A hidroklorid 201—203°C-on olvad. A kitermelés az elméleti hozam 72%-a. A kiindulási 1 - [1 - (2-hidroxi-fenil) -etil] -2- -metil-imidazolt a következőképpen állíthatjuk elő: 20.0 g (0,1 mol) a-metilén-l-(2-hidroxi-benzil)-2-metil-imidazolt feloldunk 500 ml etanolban, hozzáadunk 1 g csontszenes palládiumot, és az elegyet normál nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot fumársavval gyengén megsavanyítjuk. Ezután etil-acetátot adunk hozzá, a kivált terméket kiszűrjük, majd alkohol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk és megszárítjuk. A tiszta 1 - [ 1 - (2-hidroxi-fenil ) -etil] -2-metil-imidazol-fumarát 148— 150°C-on olvad. A továbbreagáltatás céljára 10g (0,03mol) fumarátot 2 normál nátrium-hidroxid-oldat és dietil-éter felhasználásával szabad bázissá alakítunk. Ily módon a fent leírt módon tovább reagáltatott szabad bázishoz jutunk. 16. példa Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 18,2 g (0,1 mol) 1 - (2,3-dimetoxi-fenil) -etanolból és 25 g (0,3 mol) 2-metil-imidazolból indulunk ki. Az ily módon nyers18 193916 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
