193916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített imidazol-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193916 termékként kapott szabad bázist szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 1—5 százalék metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. így tiszta 1-[l-(2,3-dimetoxi-fenil)-etit]-2-metil-imidazolt kapunk, op.: 122— 124°C. A hidroklorid 175—178°C-on olvad. 17. példa Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 16,4 g (0,1 mol) 1 -(2,4,6-trimetil-fenil) -etanolból és 25 g (0,3 mol) 2-metil-imidazolból indulunk ki. Ily módon 7,9 g tiszta 1 - [1 -(2,4,6-trimetil-fenil) -etil] -2-metil-imidazolt kapunk, op.: 129—131°C. A hidroklorid 267°C-on bomlás közben olvad. 18. példa Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 9,1 g (0,05 mol) l-(2,6-dimetoxi-fenil)-etanolból és 12,5 g (0,15 mol) 2-metil-imidazolból indulunk ki. Ily módon 3,7 g nyers 1- [ 1 - (2,6-dimetoxi-fenil) -etil] -2-metil-imidazolt kapunk, amelyből tiszta hidrokloridot készítünk, op.: 214—216°C. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 16,6 g (0,1 mol) 2,6-dimetoxi-benzaldehidet feloldunk 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és 10°C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 60 ml 2,58 molos tetrahidrofurános metil-magnézium-jodid-oldatot. Utána az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd hozzáadjuk 30 g ammónium-klorid 200 ml vízzel készült oldatát. Ezután az elegyet dietil-éterrel kirázzuk, a szerves részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot diizopropil-éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk. Az így kapott 1 - (2,6-dimetoxi-fenil)-etanol 56—58°C-on olvad. 19. példa Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 3 g (0,02 mol) 1-(2,3-dimetil-feniI) - -etanolból és 4,92 g (0,06 mol) 2-metil-imidazolból indulunk ki. Ily módon olaj formájában 1,95 g 1 - [ 1-(2,3-dimetil-feniI) -etil] -2-metil-imidazolt kapunk. 1,92 g nyers bázisból dietil-éteres sósav-oldattal tiszta 1 - [ 1 - (2,3- -dimetil-fenii) -etil] -2-metil-imidazol-hidrokloridot állítunk elő, op.: 244—246°C. 20. példa 9,25 g (0,05 mol) 1-fenil-etil-bromidot és 20,5 g (0,25 mol) 2-metil-imidazolt feloldunk 100 ml toluolban, és az oldatot 8 órán át 100°C hőmérsékleten keverjük. Utána az elegyet lehűtjük; 2 normál sósavval megsavanyítjuk, és a savas vizes részt elválasztjuk. A toluolos oldatot háromszor 50 ml 1 normál sósavval kirázzuk, majd az egyesített savas, vizes részeket tömény nátrium-hidroxid -oldattal meglúgosítjuk. Ezután az elegyet dietil-éterrel kirázzuk, a dietil-éteres oldatokat magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot feloldjuk etil-acetátban, és az oldatot dietil-éteres sósav-oldattal megsavanyítjuk. További dietil - éter 19 hozzáadása után a kivált terméket kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és ciklohexánból átkristályosítjuk. A tiszta 1 - ( 1 -fenil-etil) -2-metil-imidazol 84—85°C-on olvad. A bázisból az 1. példában leírt módon állítjuk elő a hidrokloridot. A tiszta 1 -( 1 -fenil-etil) -2-metil-imidazol-hidroklörid 229— 229,5°C-on olvad. 21. példa 23,02 g (0,11 mol) N-(l-fenil-etil)-2-amino-acetaldehid-dimetil-acetált összekeverünk 10,9 g (0,1 mol) acetil-imino-metil-éter-hidrokloriddal, a keveréket feloldjuk 200 mlcmetanolban, és az elegyet 4 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 250 ml vízben, és az oldatot hozzáadjuk 500 ml tömény sósavhoz. Az elegyről az oldószert 100°C hőmérsékleten ledesztiiláljuk, és a maradékot telített káiium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. Ezután háromszor 500 ml dietil-éterrel kirázzuk, a dietil-éteres részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson iedesztilláljuk. Az olajos maradékot nagymértékben csökkentett nyomáson (6,66 Pa) desztilláljuk, fp.: 115—120°C. A kapott terméket feloldjuk etil-acetátban, és az oldatot dietil-éteres sósav-oldattal megsavanyítjuk. A kivált terméket kiszűrjük, izopropanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. A tiszta 1- ( 1 -fenil-etil) -2-metil-imidazol-hidroklorid 228—229°C-on olvad. A kitermelés az elméleti hozam 36%-a (acetimino-metil-éter-HCl-re vonatkoztatva). A kiindulási anyagokat a következőképpen , állíthatjuk elő: a) 60,1 g (0,5 mol) acetofenont feloldunk 1000 ml metanolban, hozzáadunk 56,78 g (0,54 mol) 2-amino-acetaldehid-dimetil-acetált és 10 g csontszenes palládiumot, majd az elegyet szobahőmérsékleten, normál nyomáson katalitikusán hidrogénezzük. A hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot nagymértékben csökkentett nyomáson (7,99 Pa), 60—65°C hőmérsékleten ledesztilláljuk. Ily módon tiszta N- ( 1 -fenil-etil)-2-amino acetaldehid-dimetil-acetált kapunk. b) 82 g (2 mol) acetonitrilt feloldunk 65 g (2 mol) metanolban, és hozzáadunk 500 ml 4 normál dietil-éteres sósav-oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált terméket kiszűrjük. Az így kapott terméket dietil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten megszárítjuk. Az így kapott acetil-imino-metil-éter-hidroklorid 97°C-on olvad. 22. példa 9,1 g (0,05 mol) 1-(2-metoxi-benzil)-imidazolt feloldunk 90 ml tetrahidrofuránban, és —78°C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 7,1 g (0,11 mol) butil-lítium 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát (ez megfelel 55,4 ml 20 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
