193916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített imidazol-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193916 órán át hűtés nélkül keverjük, ennek során az elegy 45—50°C hőmérsékletre melegszik. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, tömény sósav és víz 1:1 arányú elegyével megsavanyítjuk (pH =1—2), és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot behűtve telített kálium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, és háromszor 300 ml dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott olajos maradékot dietil-éter és ciklohexán elegyéből kristályosítjuk, ily módon tiszta 2-fenil-2-(2-metil-imidazol-l-il)-etano!t kapunk, op.: 114—116°C. 105,3 g így kapott bázist feloldunk 300 ml etanolban és az oldatot alkoholos sósav-oldattal megsavanyítjuk. Ezután hozzáadunk 200 ml etil-acetátot, és körülbelül 200 ml dietil-étert. A kivált terméket kiszűrjük, etil-acetáttal mossuk, és csökkentett nyomáson, 60°C hőmérsékleten megszárítjuk. A tiszta 2-fenil-2- (2-metil-imidazol-1 - il) -etanol-hidroklorid 144—146°C-on olvad. c) lépés 115 g (0,481 mol) 2-fenil-2- (2-metil-imidazol-1-il)-etanol-hidrokloridot feloldunk 1 1 kloroformban, hozzáadunk 120 g (1 mol) tionil-kloridot, és az elegyet 10 órán át forraljuk. Utána az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a nyersterméket közvetlenül tovább reagáltatjuk. 120,4 g nyers 1- [2- ( 1 -klór-2-fenil-etil) ] -2-metil-imidazol-hidrokloridot feloldunk 1 1 kloroformban, hozzáadunk 152 g (1,0 mol) 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-ént, és az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz hozzáadunk 500 ml ciklohexánt és 500 ml vizet. A vizes részt leválasztjuk, és a szerves részt háromszor 100 ml vízzel mossuk. Ezután a szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyers 1 - ( 1 -fenil-vinilidén-1 -il) -2-metil-imidazolt olaj formájában kapjuk. A bázis forrpontja: 130°C/6,66 Pa. 82 g nyers bázist feloldunk 200 ml etil-acetátban, és körülbelül 7 normál alkoholos sósav-oldattal megsavanyítjuk. Utána az oldathoz hozzáadunk 50 ml dietil-étert, a kivált terméket kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson, 60°C hőmérsékleten megszárítjuk. A tiszta 1 - ( 1 -fenil-vinilidén-1 - -il)-2-metil-imidazol-hidroklorid 258—260°C-on olvad. 6. példa 8,6 g (0,05 mol) 1-( 1 -fenil-1 -etil)-imidazolt feloldunk 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és —70°C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 30 ml hexános n-butil-lítium-oldatot (2 mól). Az elegyet félórán át —70°C hőmérsékleten keverjük, majd hozzácsepegtetjük 7,1 g (0,05 mol) metil-jodid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután a hütőfűr-15 dőt eltávolítjuk, hagyjuk az elegyet lassan szobahőmérsékletre melegedni, és 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A kész reakcióelegyet úgy dolgozzuk fel, hogy hozzáadunk 25 ml 2 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel kirázzuk, a szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott olajos maradékot feloldjuk etil-acetátban, az oldatot dietil-éteres sósav-oldattal megsavanyítjuk, és a kivált terméket kiszűrjük. Ezt a terméket izopropanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, a tiszta 1 - ( 1 -fenil-etil) -2-metil-imidazol-hidroklorid 228 — 229°C-on olvad. A kitermelés az elméleti hozam 68%-a. 7. példa Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 13,6 g (0,1 mol) 1 -(3-metil-fenil)-etanolból és 24,6 g (0,3 mol) 2-metil-imidazolból indulunk ki. Ily módon nyerstermékként, olaj formájában 1-[1-(3-metil-fenil) - -etil] -2-metil-imidazolt kapunk. A hidroklorid 228—230°C-on olvad. 8. példa Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 13,6 g (0,1 mol) 1-fenil-propanolból és 25 g (0,3 mol) 2-metil-imidazolból indulunk ki. Ily módon olaj formájában nyers 1-(1-fenil-propil)-2-metil-imidazolt kapunk. A hidroklorid 177—179°C-on olvad. 9. példa Az 1. példában leírttal analóg módon járunkel,és 15,0 g (0,1 mol) l-(2-etil-fenil)-etanolból és 25 g (0,3 mol) 2-metil-imidazolból indulunk ki. Ily módon olaj formájában nyers 1- [1- (2-etil-fenil) -etil] -2-metil-imidazolt kapunk. A hidroklorid 211—213°C-on olvad. 10. példa Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 15,0 g (0,1 mol) 1-(2,6-dimetil-fenil)-etanolból és 25 g (0,3 mol) 2-metil-imidazolból indulunk ki. Ily módon kristályos 1- - [1 (2,6-dimetil-fenil)-etil] -2-metil-imidazolt kapunk, op.: 100—103°C. A hidroklorid 265— 2673C-on olvad. 11. példa 18,8 g (0,1 mol) 1 -( 1 -fenil-etiI)-2-metil-4,5-dihidro-imidazolt feloldunk 4000 ml diklór-metánban, és az oldathoz keverés közben, és a nedvesség kizárása mellett hozzáadunk 282 g (1,1 mol) bárium-manganátot. Az elegyet 24 órán át keverve forraljuk, majd hozzáadunk 20 g magnézium-szulfátot, ezután a szilárd részeket kiszűrjük és diklór-metánnal mossuk. A szerves szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az olajos maradékot feloldjuk etil-acetátban. Az oldatot dietil-éteres sósav-oldattal megsavanyítjuk, a kivált hidrokloridot kiszűrjük, és izopropanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. A tiszta 1 - ( 1-fenil-etil)-2-metil-imidazol-hidroklorid 228—229°C-on olvad. A kitermelés az elméleti hozam 91%-a. 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
