193916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített imidazol-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 193916 azol 95°C hőmérsékleten kevert oldatához, majd a reakcióelegyet 6 órán át 100°C hőmérsékleten tartjuk. Ezután hozzáadunk 200 ml dietil-étert és 200 ml vizet, a szerves részt elválasztjuk, és vízzel háromszor kimossuk. A szerves részeket háromszor 100 ml 2 normál sósavval kirázzuk, majd a savas vizes részeket tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és ismét kirázzuk dietil-éterrel. A szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vizsugár-szivattyúval csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyerstermékként kapott olajat nagymértékben csökkentett nyomáson (13,3 Pa) 120°C hőmérsékleten bepároljuk, és a kapott terméket ciklohexánból átkristályosítjuk. Ily módon tiszta 1 - ( 1 -fenil-etil) -2-meti 1 -imídazolt kapunk, op.: 84—85°C. 22,8 g (0,12 mol) így kapott bázist feloldunk 100 ml etil-acetátban, és az oldatot alkoholos sósav-oldattal megsavanyítjuk. (pHssl). Ehhez az oldathoz hozzáadunk 25 ml dietil-étert, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson, 60°C hőmérsékleten megszárítjuk. Az így kapott tiszta 1 - ( 1 -fenil-etil) -2- -metil-imidazol-hidroklorid 229—229,5°C-on olvad. A kitermelés az elméleti hozam 72%-a. 2. példa Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 40,86 g (0,3 mol) 1 - (p-metil-fenil) - -etanolból és 73,9 g (0,9 mol) 2-metil-imidazolból indulunk ki. Ily módon olaj formájában 1 - [ 1 - (p-metil-fenil) -etil ] -2-metil - imidazolt kapunk. Az ebből előállított hidroklorid 237— 238°C-on olvad. A kitermelés az elméleti hozam 72%-a (2-metil-imidazolra vonatkoztatva). 3. példa Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 30,1 g (0,2 mol) 1 -(2,4-dimetil-fenil)-etanolbóI és 49,3 g (0,6 mol) 2-metil-imidazolból indulunk ki. Ily módon nyerstermékként olaj formájában 21,3 g 1- [ 1 - (2,4-dimetil-fenil)-etil]-2-metil-imidazolt kapunk. Az analóg módon előállított hidroklorid 238—239°C-on olvad. A kiindulási 1 -(2,4-dimetil-fenil)-etanolt a következőképpen állítjuk elő: 44,5 g (0,3 mol) 2,4-dimetil-acetofenont feloldunk 200 ml izopropanolban, és az oldathoz lassan hozzácsepegtetjük 5,7 g (0,15 mol) nátrium-bór-hidrid 50 ml vízzel készült, jéghideg oldatát. A reakcióelegyet 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és hozzáadunk 200 ml 1 mólos nátrium-dihidrogén-foszfát-oldatot. Az izopropanolt vizsugár-szivattyűval csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradék oldatot dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vizsugár-szivattyúval csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot vizsugár-szivattyúval csökkentett nyomáson bepároljuk, ily módon 1 - (2,4-dimetil-fenil)-etanolt kapunk, fp.: 120°C/1866,5 Pa [Ishizaka, Chem. Bér., 47, 2461: fp.: 124-125°C/1866,2 Pa], 4. példa Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 27,3 g (0,2 mol) l-(2-meti!-fenil)-etanolból és 49,3 g (0,6 mol) 2-metil-imidazolból indulunk ki. Ily módon nyerstermékként, olaj formájában 1 - [ 1-(2-metil-fenil) -etil] -2- -metil-imidazolt kapunk. A hidroklorid 237— 238°C-on olvad. A kiindulási l-(2-metil-fenil)-etanolt a 3. példában leírttal analóg módon állítjuk elő (V Auwers és munkatársai, Chem. Bér., 58, 46, fp.: 107—108°C/2667 Pa). 5. példa 200 ml telített kálium-karbonát-oldathoz hozzáadunk 25 g (0,113 mol) 1 -( 1 -fenil-vinilidén-1-il)-2-meti 1-imidazol-hidrokloridot, és az elegyet háromszor 100 ml dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot feloldjuk 500 ml metanolban, az oldathoz hozzáadunk 1 g 5 százalékos csontszenes palládiumot, és az elegyet szobahőmérsékleten, normál nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, metanollal mossuk, és az egyesített metanolos oldatokról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott olajos maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk, ily módon tiszta 1 - ( 1 -fenil-etil)-2-metil-imidazolt kapunk, op.: 84—85°C. A kitermelés az elméleti hozam 88%-a. A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő: á) lépés 500 ml etanolhoz 20—30°C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 130 g (0,68 mol) a-klór-fenil-acetil-kloridőt, és az elegyet 3 órán át 30—40°C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon nyers 2-klór-2-fenil-ecetsav-etil-észtert kapunk. 137 g így kapott terméket feloldunk 2 1 toluolban, és az oldathoz hozzáadunk 170 g (2,07 mol) 2-metii-imidazolt. A reakcióelegyet 12 órán át 100°C hőmérsékleten kevérjük, majd négyszer 500 ml vízzel kirázzuk. A vizes részeket kevés toluóllal mossuk, és az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon nyers, olajos 2-feníl-2- (2-metil-imidazol-l-il)-ecetsav-etil-észtert kapunk. Ez a termék 26,66 Pa nyomáson 145°C hőmérsékleten desztillál. A tiszta hidroklorid 157— 159°C-on olvad. b) lépés 142,9 g (0,585 mol) 2-fenil-2- (2-metil-imidazol-l-i!)-ecetsav-étil-észtert feloldunk 1,5 1 izopropanolban, és 5°C hőmérsékleten, keverés közben félóra alatt hozzácsepegtetjük 23 g (0,6 mol) nátrium-bór-hidrid 150 ml vízzel készült oldatát. Utána az elegyet 6 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
