193916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített imidazol-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193916 2 molos oldatnak). Az elegyet 2 órán át —78°C hőmérsékleten keverjük, majd hozzácsepegtetjük 17,0 g (0,12 mol) metil-jodid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Utána hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni, és 30 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután lassan hozzácsepegtetünk 50 ml vizet, és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk, és dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott olajos maradékot feloldjuk etil-acetátban, és az oldatot dietil-éteres sósav-oldattal megsavanyítjuk. A kivált termékket kiszűrjük, izopropanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. A tiszta 1 - [ 1 - (2-metoxi-fenil)-etil] - -2-metil-imidazoI-hidroklorid 201—203°C-on olvad. A kitermelés az elméleti hozam 66%-a. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 13,8 g (0,1 mol) 2-metoxi-benzil-alkoholból és 34 g (0,5 mol) imidazolból indulunk ki. Ily módon olaj formájában 9,78 g tiszta l-(2-metoxi-benzil)-imidazolt kapunk. Az így kapott terméket nagymértékben csökkentett nyomáson (1,33 Pa), 120—130°C hőmérsékleten bepároljuk. 23. példa 4,0 g (20 mmol) 1-[l-(4-amino-fenil)-etil]-2-metil-imidazolt feloldunk 100 ml metanolban, hozzáadunk 6 ml (60 mmol) tömény sósavat, és 0°C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2,68 g (26 mmol) tercier-butil-nitritet. Az elegyet félórán át 0°C hőmérsékleten keverjük, majd lassan, 1 óra alatt forrásig melegítjük, és félórán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Utána a reakcíóelegyről az oldószert vizsugár-szivattyúval csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd telített nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, és dietil-éterrel kirázzuk. A dietil-éteres részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot alkoholos sósav-oldattal megsavanyítjuk. Etil-acetát hozzáadása után a kivált terméket kiszűrjük és megszárítjuk. Ezt a terméket alkohol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, ily módon tiszta 1- [1-(4- -metoxi-fenil) -etil] -2-metil-imidazol-hidrokloridot kapunk, op.: 200—202°C. A kitermelés az elméleti hozam 22%-a. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 16,5 g (0,1 mol) p-nitro-acetofenont feloldunk 160 ml metanolban, és hűtés mellett, lassan hozzáadunk 3,7 g (0,1 mol) nátrium-bór-hidridet. A beadagolás után az elegyet lassan 60°C hőmérsékletre melegítjük, és a gázfejlődés megszűnéséig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet lehűtjük, hozzáadunk körülbelül 150 ml 1 molos nát- 12 21 rium-dihidrogén-foszfát-oldatot, és a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék oldatot dietil-éterrel kirázzuk, a szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott 1-(p-nitro-fenil)-etanolt nyers, olajos formában reagáltatjuk tovább. Az 1. példában leírt módon eljárva, és 16 g (0,096 mol) 1-(p-nitro-fenil)-etanolból és 23,6 g (0,29 mol) 2-metil-imidazolból kiindulva tiszta 1 - [ 1 - (4-nitro-fenil ) -etil ] -2-metil-imidazolt kapunk, op.: 78—79°C (a terméket diizopropil-éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk át). 14,0 g (0,06 mol) 1-[1- (4-nitro-fenil)-etil] - -2-metil-imidazolt feloldunk 150 ml etanolban, hozzáadunk 2 g Raney-nikkelt, és az elegyet 15 órán át normál nyomáson, 20°C hőmérsékleten katalitikusán hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillaljuk, és a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. A tiszta 1-( 1 -(4-amino-fenil) -etilJ-2-rnetil-imidazol 149—151°C-on olvad. Az alkoholos sósav-oldat felhasználásával előállított, és alkohol és etil-acetát elegyéből átkristályosított dihidroklorid 165—l67°C-on olvad. 24. példa A 23. példában leírttal analóg módon járunk el, és 20,1 g (0,1 mol) 1-[l-(2-amino-fenil)-etil]-2-metil-imidazolból indulunk ki. Ily módon tiszta 1-[1-(2-metoxi-fenil)-etil]-2-metil-imidazol-hidrokloridot kapunk, op.: 201 — 203°C. Az alkoholos sósav-oldat felhasználásával előállított, és alkohol és etil-acetát elegyéből átkristályosított dihidroklorid 165— 167°C-on olvad. 25. példa 0,020 g 1 - (1 -fen il-etil )-2-metil-imidazolt tartalmazó tablettákat például a kővetkezőképpen állíthatunk elő: Összetétel (10 000 tablettára): 22 Hatóanyag 200,00 g laktóz 290,80 g burgonya-keményítő 274,70 g sztearinsav 10,00 g talkum 200,00 g magnézium-sztearát 2,50 g kolloid szilícium-dioxid 32,00 g etanol (a szükséges mennyiség). A hatóanyag, a laktóz és 194,70 g burgonya-keményítő keverékét a sztearinsav etanolos oldatával megnedvesítjük, és egy szitán granuláljuk. Szárítás után hozzákeverjük a többi burgonya-keményítőt, talkumot, magnézium-sztearátot és a kolloid-szilícium-dioxidot, és a keveréket 0,1 g súlyú tablettákká préseljük, amelyeket kívánt esetben a dózisok finomabb beállítása céljából osztóvonallal is elláthatunk. 26. példa 0,025 g l-(l-fenil-etil)-2-metil-imidazolt tartalmazó kapszulákat a következőképpen á 11Í1 hatunk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
