193910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vizoldható hatóanyagok esetén nyújtott hatást biztosító mikrokapszula előállítására
17 193910 1. példa 2,5 ml 20%-os vizes zselatin oldatban, melyet 60—70°C-on való melegítéssel állítottunk elő, 200 mg TAP—144-t oldottunk, majd kiválasztottunk a 7 különböző tejsav- 5 bői vagy tejsav-glikolsav polimerből egyet (50 000 mólsúlyú politejsav), majd 20%-os diklór-metános oldatot készítettünk. Ennek 10 ml-éhez adtuk az előző oldatot. Az elegyet ultraszonizáltuk (20 KHz, 100 W, néhány perc, ^ az ultraszonizáló készülék az Ohtake Seisakusho Inc., Japán cég gyártmánya), így mikrofinom víz-az-olajban emulziót kaptunk. Ezt az emulziót azonnal leöntöttük jéggel, így a zselatinos fázis elgélesedett. Ezt azután 15 100 ml 0,5%-os polivinil-alkohol (Gosenol EG—40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co. Ltd., Japán) —1/30 mólos foszfát pufferhez (pH=6,0) adtuk, és addig diszpergáltuk egy homogenizáló (T.K. Homomixer, Tokushu 20 Kika Kogyo Inc., Japán, 30 V) (3000 fordulat/perc) készülékben 15 percen keresztül, míg víz-olaj-víz emulziót kaptunk. Ezt az emulziót gyorsan áttettük egy forgó bepárióba, amelyben a diklór-metánt jéghűtés köz- 25 ben deszorbeáltattuk. Miután a habzás megszűnt, az emulziót 30—40°C hőmérsékletre melegítettük egy állandó hőmérsékletű vízfürdőn a szerves oldószer teljes eltávovízfürdőn a szerves oldószer teljes eltávolítása céljából. A megszilárdult mikrokapszuiákat ezután egy üvegszűrőn keresztül szűrtük, és ötször mostuk, 10 ml — 10 ml desztillált vízzel. A kapott anyagot ezután egy üvegtálon szétterítettük, és hagytuk, hogy megszáradjon vákuumban 1—3 napig. A terméket egy 100 mesh-es szitán keresztül szitáltuk (szitanyílás: 147 pm), így TAP—144 mikrokapszulákat kaptunk. A fenti mikrokapszula 10 mg-ját 10 ml diklór-metánban oldottuk, és a TAP—144-et az oldatból 10 ml desztillált vízzel extraháltuk ki 10 percig való rázással. A vizes fázis TAP—144 tartalmát nagynyomású folyadékkromatográfiásán (HPLC) vizsgáltuk, és a mikrokapszulába bevitt TAP—144 mennyiségének és a TAP—144 kezdeti mennyiségének arányát számítottuk ki. Az eredményeket az alábbi 3. táblázat mutatja. 18 3. táblázat Mikrokapszula Nagy mólsúlyú polimer Bevitel száma tej sav/ mólsúly % glikolsav Kontroll 021 100/0 50000 6,7 022 100/0 50000 5,5 023 100/0 50000 1,9 a találmány szerinti 031 100/0 73000 70,4 032 100/0 50000 70,7 033 100/0 50000 71,5 034 100/0 15000 54,8 035 100/0 6800 55,8 036 88,7/11^3 19000 44,0 037 78,1/21,9 10000 58,3 038 54,5/45,4 20000 53,1 A 3. táblázatból nyilvánvaló, hogy amikor a szárítás-a-vízben technikát alkalmazzuk ugyanolyan körülmények között, de az első vizes fázist nem gélesítjük el, a beviteli arány mindössze 1,9—6,7%, míg a találmány szerinti mikrokapszulák esetén a beviteli arány 44,0—71,5%. A megismételt kísér- 55 letekben, amikor is 50 000 mólsúlyú politejsavat alkalmaztunk, a beviteli arány majdnem a fentiekkel azonos volt. 2 2. példa 60 200 mg TAP—144-et oldottunk 20%-os vizes zselatin oldatban, melyet 60—70°C hőmérsékleten való melegítéssel állítottunk elő. Ezt az oldatot adtuk forrón 20%-os politejsav (átlagos mólsűly 50 000) diklór-metános olda- 6g tához, és az oldatot ultraszonizáltuk az 1. pél-10 dában leírt módon, hogy finom víz-az-olajban emulziót kapjuk. 5 mi 25%-os vizes glutáraldehid oldatot 5 ml diklór-metánnal extraháltuk (a fenti ultraszonizálót használva, 50 W, 2 perc), és a szerves fázist a fentiekben előállított emulzióhoz adtuk. Egy négypengés forgó keverőt alkalmazva az elegyet szobahőmérsékleten kevertetés közben 6 órán keresztül reagáitattuk. Ezután 4 ml eíanol-amint adtunk hozzá, és a reakciót további 1 órán keresztül folytattuk. Jéggel való hűtés után a reakcióelegyet 100 ml jéggel hűtött 0,5%-os polivinil-alkohol-1 /30 M foszfát puffer elegyébe (pH = 6,0) öntöttük. Ezután, mint az 1. példában, víz-olaj-víz emulziót állítottunk elő, és a szerves oldószert deszorbeáltatva TAP—144 mikrokapszulákat (0311 számú mikrokapszula)
