193910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vizoldható hatóanyagok esetén nyújtott hatást biztosító mikrokapszula előállítására
193910 állítottunk elő. Ezen kívül, emberi szérum albumin 30%-os vizes oldatát a fenti 20%-os zselatin helyett glutáraldehiddel kezeltük a fentiekben leírt módon. Ezeket a mikrokapszulákat tisztított szezám olajban diszpergáltuk, és a diszperziókat szubkután injektáltuk felnőtt nőstény egerekbe 12 mg/kg hatóanyag (TAP—144) 19 dózisban az l. kísérleti példában leírt módon, hogy a megfelelő nyújtott hatású készítmény hatásidő-intervallumát megvizsgáljuk. Az eredményeket a 4. táblázat tartal- 5 mázzá. Látható, hogy a készítmények hatása kb. 4. hónapon keresztül tart, ez azt jelenti, hogy a mikrokapszuláknak megfelelő nyújtott hatásuk van. 20 4 táblázat Mikrokapszula Hatóanyagvisszatartó Hatás időintervallumaa) száma anyag (napok) 0311 20% zselatin ^147 0312 30% emberi szérum 114,8*5,9 albumin a) jelentése: ± standard hiba 5 patkány esetén 3. példa 10 ml diklór-metánban 3 g tejsav-glikolsav kopolimert (monomer arány: 88,7/11,3, átlagos mólsúly: 19 000) oldottunk, majd ezu- 25 tán 3 nil 30%-os vizes zselatin oldatot (60°C-on oldott) adtunk hozzá. Ezután 200 mg LH—RH antagonistát N-Ac-(D-P-Cl-Phel,f, D-Trp3, D-Arg4 * 6, D-Ala'°-LH-RH-t (81877 számú közzétett európai szabadalmi leírás) ad- ^0 tunk hozzá, és az elegyet az 1. példában leírt módon ultraszonizáltuk, így víz-az-olajban típusú emulziót kaptunk. Ezt az emulziót azonnal lehűtöttük jéggel, és polivinil-alkohol 35 0,5%-os vizes, jéggel hütött oldatában diszpergáltuk. Ezután a diklór-metánt deszorbeáltattuk, és a LH-RH antagonists mikrokapszulákat az 1. példában leírt módon nyertük ki. 40 4. példa 2,5 ml 60°C-on készített 20%-os vizes zselatin oldatban 500 mg enkefalin-származékot, (H-Tyr-D-Met (0) -Gly-EtPhe-NH-NHCOCH3X xAcOH-t) (4277394 számú amerikai egyesült 45 államokbeli szabadalmi leírás, TAI—1399) oldottunk, majd az oldatot 10 ml 20%-os diklór-metános politejsav oldathoz adtuk (átlagos móltömeg: 50 000). Az elegyet ezek után az 1. példában leírt módon dolgoztuk fel, így 50 víz-az-olajban típusú emulziót kaptunk. Jeges hűtés közben ezt az emulziót 0,5% polivinil-alkohol-l/30M foszfát-puffer (pH=6) összetételű oldatban dolgoztuk fel, így víz-olaj-víz emulziót állítottunk elő. A szerves oldó- 55 szert ezután vákuumban deszorbeáltattuk egy forgó bepárlóban, és az elegyet 35°C hőmérsékletre melegítettük fel. Amikor a habzás megállt, egy 100 mesh-es szitán szitáltuk keresztül, és üvegszűrőn keresztül szúr- 60 ve TAI—1399 mikrokapszulákat állítottunk elő. A mikrokapszulákat ezután 4-szer 10— 10 ml desztillált vízzel mostuk és 0,2% Tween 80-at, 0,5% nátrium-karboxi-metil-cellulózt és gg 10% mannitot tartalmazó oldatban újra diszpergáltuk. Ezután liofilizáltuk, így a TAI-1399-et tartalmazó nyújtott hatású készítményt állítottunk elő. A készítmény szuszpenzió-típusú, és in vivo körülmények között a hatás időintervalluma több, mint 2 hét. 5. példa 20%-os vizes zselatin oldatban (60°C hőmérsékleten előállított) 2,2 millió egység y-interíeront oldottunk, majd az oldatot 10 ml 20% politejsavat (átlagos móltömeg: 73 000) tartalmazó diklór-metánhoz adtuk. Ezután az 1. példa szerint eljárva víz-olaj-víz típusú emulziót állítottunk elő jeges hűtés közben, az oldószert egy forgó bepárlóban eltávolítottuk, és a kapott mikrokapszulákat szűréssel kinyerve y-interferon mikrokapszulákat kaptunk. A fenti mikrokapszulákat négyszer 10— 10 ml desztillált vízzel mostuk, és 50 ml 0,2% Tween 80-at, 0,5% nátrium-karboxi-metilcellulózt és 8% D-szorbitot tartalmazó oldatban diszpergáltuk. A diszperzió 1 ml-ét üvegfiolákba töltöttük, majd liofilizáltuk. Mindegyik fiola tartalmát utólagosan 1 ml desztillált vízben, amely 0,4% metil-parabént és 0,04% propil-parabént tartalmaz, újra diszpergálva nyújtott hatású injekció készítményt kapunk, amely kb. 25 000 y-interferon egységet tartalmaz adagonként. 6. példa 2,5 ml desztillált víz 300 mg szintetikus thimikus faktor szérumot (FTS: H-Glu-Ala-Lys-Ser-Gln-Ala-Gly-Ser-Asn-OH-t) oldottunk és 750 mg emberi szérum albumint, majd az egész oldatot 10 ml 3 g tejsav-glikolsav kopolimert (monomer arány: 78,1/21,9, átlagos móltömeg: 10 000) tartalmazó 10 ml diklór-metános oldathoz adtuk. Ezután az 1. eljárást követve ví.z-az-olajban típusú emulziót állítottunk elő. Ehhez az emulzióhoz 3 ml glutáraldehid 25%-os vizes oldatának 3 ml diklór-metános extraktumát adtuk, majd a reakciót 5 órán keresztül ke11
