193909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridin-karboxamid-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193909 (Illa) és (11Ib) képletben szereplő R4, R5 és R6 jelentésétől, vegyülettel ugyanolyan módon reagáltatunk, ahogyan az (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából a (II) és (III) általános képletű vegyületeket reagáltatjuk. A (Illa) és (IIIb) általános képletű vegyületek ismertek; e vegyületek vagy azonosak az olyan (III) általános képletű vegyületekkel, ahol Z jelentése OR7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom, és n” jelentése 1 vagy 2, vagy pedig éppen ezekből a vegyületekből ugyanazokkal az aktiválási módszerekkel állíthatók elő, mint amilyeneket a fentiekben a (II) általános képletű vegyületekre leírtunk. A találmány szerinti b) eljárás során a (Ha) általános képletű vegyületeket, ahol Re jelentése védett karboxilcsoport, (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk. Védett karboxilcsoporton valamely, a peptídkémiában szokásosan alkalmazott védőcsoporttal védett karboxilcsoportot értünk. Az ilyen védőcsoportokat könnyen, vagyis nem kívánatos mellékreakciók nélkül le lehet hasítani és ennek során általában olyan (I) általános képletű vegyületek keletkeznek, ahol Z jelentése OR7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom. Az ilyen típusú védőcsoportokat, valamint lehasításukat például az alábbi müvek ismertetik: „Protective Groups in Organic Chemistry" [Védőcsoportok a szerves kémiában, Plenum Press, London, New York, 1973], továbbá: „The Peptides” [A peptidek, 1. kötet, Schröder and Lübke, Academic Press, London, New York, 1965], valamint a „Methoden der organischen Chemie" [A szerves kémia módszerei, Houben-Weyl, 4. kiadás, 15/1. kötet, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974], így például a karboxilcsoportokat úgy védjük, hogy hidraziddá alakítjuk, vagy észterezzük azokat. Az észterezés céljára alkalmasak például a helyettesített rövidszénláncú alkanolok, mint például a ciano-metanol, 2,2,2-triklór-etanol és a benzoil-metanol. A helyettesített alkanolok egyik, különösen előnyös csoportját az olyan etanol-származékok képezik, amelyek a ß-helyzetben egy háromszorosan helyettesített szililcsoportot, például trifenil-szilil-, dimetil-butil-szilil- vagy elsősorban trímetil-szilil-csoportot tartalmaznak. Amint ezt például a 851 576 számú belga szabadalmi leírás ismerteti, az ilyen alkoholok azért különösen alkalmasak a karboxilcsoportok védésére, mert a megfelelő ß-szilil-etil-öszterek [például a ß-(trimetil-szilil)-etil-észter] ugyanolyan stabilak, mint a szokásos alkil-észterek, viszont enyhe körülmények között, fluorid-ionokat szolgáltató reagensek, például kvaterner szerves bázisok íluoridjai, mint például tetraetil-ammónium-fluorid alkalmazásával szelektíven lehasíthatók. E csoportok 11 8 eltávolíthatók azonban a többi helyettesített alkil-észterhez hasonlóan, például alkálifémek hidroxidjai, karbonátjai vagy hidrogén-karbonátjai segítségével végzett lúgos hidrolízis útján is. Ha egy (Ha) [vagy (I)] általános képletű vegyületben R jelentése funkcionálisan átalakított karboxilcsoport, tehát például cianocsoport, imido-észter-csoport, és különösen egy imido- (rövidszénláncú alkil) -észter-csoport, továbbá adott esetben helyettesített karbamoilcsoport vagy savhalogenid, akkor az ilyen vegyületeket önmagában ismert módon, és különösen lúgos vagy savas körülmények között végzett hidrolízis útján alakíthatjuk át az olyan (I) általános képletű vegyületekké, ahol 7 jelentése OR7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom, ahol a lúgos körülmények között végzett hidrolízis során közvetlenül az (I) általános képletű vegyület sóját kaphatjuk. Valamely lia) általános képletű vegyületet, ahol Rc jelentése cianocsoport, ezenkívül a szokásos, önmagában ismert mólon is átalakíthatjuk olyan (I) általános képetű vegyületekké, ahol R7 jelentése adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, például oly módon, hogy a (Ha) általános képletű vegyületet egy vízmentes sav, például sósav jelenlétében adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkanolokkal kezeljük, majd az így előállított imido-észtereket óvatosan hidrolizáljuk; ugyanilyen (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő úgy is, hogy valamely (Ha) általános képletű vegyületet, ahol Rc jelentése savhalogenid, adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkanolokkal reagáltatjuk. A találmány szerinti b) eljárás során kiindulási anyagként használhatunk azonban olyan (Ila) általános képletű vegyületeket is, ahol Rc jelentése például formilcsoport, vagy ennek az alábbiakban meghatározott, reakcióképes származéka, továbbá hidroxi-metil-csoport vagy metilcsoport, az ilyen vegyületeket a szokásos, önmagában ismert oxidációs módszerekkel alakíthatjuk át (I) általános képletű vegyületekké, és előnyösen olyanokká, ahol Z jelentése OR7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom. Különösen a találmány szerinti b) eljárás kivitelezésénél kell arra ügyelnünk, hogy ne játszódjanak le nem kívánatos mellékreakciók, amelyek a molekula további csoportjainak átalakulásával járnának. A (Ila) általános képletű kiindulási anyagokat, ahol 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
