193909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridin-karboxamid-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
n’ jelentése 1 vagy 2, például a (II) általános képlett! vegyületekre, ahol n’ jelentése 1 vagy 2, a fentiekben leírt módszerrel analóg módon állíthatjuk elő, mégpedig úgy, hogy valamely (II) általános képlett! vegyületet, ahol n’ jelentése 0 vagy 1, egy olyan (Illa) vagy (Illb) általános képlett! vegyülettel reagáltatunk, amelyben R* helyett Rc szerepel, A találmány szerinti c) eljárás során kiindulási anyagként használt, (IV) általános képlett! aldehideknek — ugyanúgy, mint a formil-vegyületeknek általában — a reakcióképes származékai lehetnek többek között a megfelelő acetálok, például a di-(rövidszénláncú alkil)-acetá!ok, mint például a dimetil-acetálok vagy dietil-acetálok, továbbá az acilálok, például a di-(rövidszénláncú alkanoil)-acilálok, mint például a diacetil-acilálok, valamint kölönösen a megfelelő dihalogén-metil-származékok, mint például a dikiór-metil- és dibróm-metil-származékok, továbbá az addíciós vegyületek, mint például a vízzel vagy egy alkálifém-hidrogén-szulfittal, mint például kálium-hidrogén-szulfittal képzett addíciós vegyületek. A találmány szerinti c) eljárás egyik kivitelezési módja abból áll, hogy először valamely (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, mégpedig például egy szerves vagy szervetlen bázis, mint például katalitikus mennyiségű piperidin, vagy pedig előnyösen egy szervetlen vagy szerves sav, például ásványi sav, mint például sósav, vagy például p-toluol-szulfonsav jelenlétében, és az így kapott (Va) általános képletű köztiterméket — elkülönítve vagy elkülönítése nélkül — egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A (IV) és (VI) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, és további ilyen vegyületeket az ismertekkel analóg módon állíthatunk elő. Az (V) általános képletű kiindulási anyagokat önmagában ismert módon, például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet az irodalomban leírt módon [Pharm. Acta. Helv., 38, 616 (1963)], például diketénnei reagáltatunk. Egy (X) általános képletű vegyület helyett használhatunk egy olyan reagenst is, amely ezt a vegyületet.in situ adja le, így például ammónia helyett használhatunk valamely ammóniumsót, például ammónium-acetátot vagy ammónium-hidrogén-karbonátot, vagy pedig egy könnyűfém-, például alkálifém-vegyületet, mint például nátrium-amidot, vagy lítium-N-metil-amidot is. A találmány szerinti c) eljárás is a Hantzsch-féle dihidropiridin szintézis változata. A találmány szerinti gyűrűzárási és kondenzációs reakciókat önmagában ismert mó-13 don végezzük, mégpedig szükség esetén egy kondenzálószer, és különösen egy bázikus kor.denzálószer, például a reakcióban résztvevő valamely bázikus reagens fölöslegének, vagy a reagenseken kívül az elegyhez hozzáadott, például szerves bázis, mint például piperidin vagy etil-diizopropil-amin, vagy egy fém-alkoholát, mint például egy alkálifémnek egy rövidszénláncú alkanollal képzett alkohoiátja jelenlétében, vagy pedig abban az esetben, ha a (X) általános képletű vegyületet egy könnyűfémmel alkotott származéka formájában alkalmazzuk, például nátrium-amidot alkalmazunk, akkor a reakciót savas reagensek, például egy szerves karbonsav, mint például ecetsav jelenlétében, és/vagy valamely alkalmas vízelvonószer vagy vízmegkötőszer jelenlétében, továbbá általában egy semleges szerves oldószer jelenlétében végezzük, körülbelül szobahőmérséklet és körülbelül 150°C közötti hőmérséklet-tartományban, és különösen az oldószer forrpontján. A reakciót adott esetben semleges gáz, például nitrogénatmoszférában, és/vagy például alacsony forrpontú oldószerek és/vagy (X) általános képletű kiindulási anyagok alkalmazása esetén zárt edényben, atmoszférikusnál nagyobb nyomáson végezhetjük. A fenti eljárásoknál használt kiindulási anyagok ismertek, vagy önmagában ismert módszerekkel előállíthatok. így például, egy (Va) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű és egy (IV) általános képletű vegyületből kiindulva állíthatunk elő. A fentiekben és a továbbiakban megadott reakciókat önmagában ismert reakciókörülmények között végezhetjük, általában oldószerek vagy hígítószerek jelenlétében vagy ezek nélkül, a reakció és/vagy a reakcióban résztvevő vegyületek jellegétől függően alacsony vagy magas hőmérsékleten, például a körülbelül —10°C és körülbelül 150°C közötti hőmérséklet-tartományban, atmoszférikus nyomáson vagy zárt edényben, adott esetben nyomás alatt, és/vagy semleges atmoszférában, például nitrogénatmoszférában. Előállíthatunk olyan (I) általános képletű vegyületeket is, ahol Rl, jelentése funkcionálisan átalakított formilcsoport, mégpedig például úgy, hogy egy (IV) általános képletű és egy (Vb) általános képletű vegyületet egy olyan (VIb) általános képletű vegyülettel reagáltatva, ahol Rj jelentése funkcionálisan átalakított formilcsoport. Az ilyen (I) általános képletű vegyületeket ugyancsak átalakíthatjuk olyan (I) általános kopletű vegyületekké, ahol R2 jelentése például formilcsoport, hidroxi-metil-csoport vagy cianocsoport. Előállíthatunk olyan (I) általános képletű vegyületeket is, ahol 14 193909 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
