193909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridin-karboxamid-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193909 Ki kell emelnünk továbbá azon (I) általános képletű vegyületeket, ahol R8 és R9 együttes jelentése 3-aza-l,5-pentilén-csoport, ahol az alkilénláncban levő nitrogénatom benzilcsoporttal vagy difenil-metil-csoporttal helyettesített. A találmány tárgya elsősorban a példákban leírt vegyületek előállítására vonatkozik. A találmány tárgya továbbá eljárás a példákban leírt vegyületek valamennyi optikai izomerjének, valamint az optikai izomerek tetszés szerinti arányú keverékeinek, például az összes optikai izomert tartalmazó keverékek előállítására. A (II) általános képletű vegyületekben R* jelentése lehet például szabad karboxilcsoport, vagy egy amidkötés, illetve peptidkötés kialakítása céljából aktivált karboxilcsoport vagy egy reakcióképes származéka. A találmány szerinti a) eljárás kivitelezéséhez a karboxilcsoportot aktiválhatjuk például oly módon, hogy savaziddá, anhidriddé, imidazoliddá, izoxazoliddá vagy aktivált észterré, például valamely, az alábbiakban megnevezett észterré alakítjuk, vagy pedig oly módon, hogy egy karbodiimiddel, például N,N’-diciklohexil-karbodiimiddel reagáltatjuk, adott esetben N-hidroxi-szukcinimid, egy helyettesítetlen, vagy például halogénatommal, metilcsoporttal vagy metoxicsoporttal helyettesített 1-hidroxi-benzotriazol vagy 4-hidroxi-benzo-1,2,3-triazin - 3 - oxid (vesd össze többek között az 1917690,1 937656 és 2 202'613 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratokkal), vagy különösen N-hidroxi-5-norbornán-2,3-dikarboximid, vagy pedig N,N’-karbonil-diimidazoI jelenlétében. A karboxilcsoportot aktiválhatjuk továbbá úgy is, hogy először például trimetil-szilil-kloriddal a megfelelő trimetil-szilil-észterré, majd ez utóbbit egy alkalmas halogénezőszerrel, például tionil-kloriddaI a megfelelő savhalogeniddé, és különösen savkloriddá alakítjuk. A fent említett, aktivált észterek előállítására alkalmasak például az adott esetben elektronszívó csoportokkal helyettesített fenolok és tiofenolok, mint például a fenol, tiofenol, tiokrezol, p-nitro-tiofenol, 2,4,5- és 2,4,6-triklór-fenol, penta(-fluor vagy klór)-fenol, o- és p-nitro-fenol, 2,4-dinitro-fenol, p-ciano-fenol, továbbá például az N-hidroxi-szukcinimid, N-hidroxi-ftálimid és az N-hidroxi-piperidin. A találmány szerinti a) eljárást úgy hajtjuk végre, hogy a (II) és (III) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon kondenzációs reakcióba visszük. Az amidkötések, illetve peptidkötések kialakítására leginkább alkalmas módszerként a karbodiimides módszert kell megemlítenünk, továbbá az azidos módszert, az aktivált észteres módszert és az anhidrides módszert, valamint a Merrifield-módszert, ezenkívül 'az N-karboxi-anhidrides vagy N-tiokarboxi-9-anhidrides módszert, és a savkloridos módszert. A találmány szerinti a eljárás egyik különösen előnyös kivitelezési módja szerint az (I) általános képletű vegyületek előállításához kapcsolási módszerként az i-hidroxi-benzotriazol jelenlétében, N,N’-diciklohexil-karbodiimiddel végzett karbodiimides módszert alkalmazzuk. E célból valamely, R* helyén szabad karboxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet először 1-hidroxi-benzotriazollai a megfelelő benzotriazol-1-il-észterré alakítunk, majd az így kapott köztiterméket a fent említett karbodiimid felhasználásával egy (III) általános képletű vegyülettel, és előnyösen olyan (III) általános képletű vegyülettel, ahol Z jelentése OR7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése adott ' esetben helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy ahol Z jelentése NR8R9 általános képletű csoport, reagáltatunk, és így (I) általános képletű vegyületet állítunk elő. A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagokat egymástól függetlenül racemátok, a racemátok keverékei, a tiszta optikai izomerek,-vagy több optikai izomer keveréke formájában is használhatjuk. Az irodalomban leírták például egy (II) általános képletű vegyület tiszta optikai izomerjeinek a racém (II) általános képletű vegyületből való előállítását. [Chem. Pharm. Bull., 28, 2809—2812 (1980)] Nagyszámú (III) általános képletű kiindulási anyag, így aminosavak, dipeptidek, tripeptidek és ezeknek a C-terminálison adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkil-észterei ismertek, mégpedig racemátjaik, racemátjaik keverékei, valamint tiszta optikai izomerjeik formájában, és további (III) általános képletű vegyületeket az ismertekkel analóg módon állíthatunk elő, Bizonyos (II) általános képletű, ahol n’ jelentése 0, kiirdulási vegyületek ismertek, például a 11 706 számú európai szabadalmi bejelentésből és további ilyen vegyületeket az ismertekkel analóg módon állíthatunk elő. Az olyan (II általános képletű kiindulási anyagokat, ahol n’ jelentése 1 vagy 2, például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol n’ jelentése 0, egy (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyt;lettel, ahol R* jelentése a (II) általános képletnél megadott, R4, R5 és R6 jelentése az (I) általános képletre megadott, és R’4 R’6 és R’gjelentése azonos az R4-nek, R5- -nek és R6-nak az (I) általános képletre megadott jelentésével, de jelentésük eltérhet a fenti 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
