193909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridin-karboxamid-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193909 6 mas szerves karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal, mint például trifluor-ecetsavval, valamint aminosavakkal, mint például argininnel vagy lizinnel savaddíciós sókat képezhetnek. Ha a molekulában több savas vagy bázikus csoport van jelen, akkor ezek közül egy vagy több egyszerre is sót képezhet. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben egy savas csoport, például szabad karboxilcsoport, és egy szabad bázikus csoport, például egy aminocsoport van, belső formájában, vagyis ikerionos formában is lehetnek, vagy pedig a molekula egyik része lehet belső só formájában, és ugyanakkor egy másik része a szokásos só formájában. Ezen sók közül azonban csak az 1. és 17. igénypontban definiált sók képezik a találmány tárgyát. A vegyületek elkülönítése és tisztítása céljaira gyógyászatilag nem elfogadható sókat is felhasználhatunk. Gyógyászati célokra azonban csak a gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus sókat használhatjuk, ezért ezek a sók az előnyös sók. Az (I) általános képletű vegyületek és a sóképzésre alkalmas ilyen vegyületek sói értékes farmakológiai hatásokat mutatnak. Elsősorban erős antihipertenzív (a kórosan magas vérnyomást csökkentő) és hipotenzív (vérnyomáscsökkentő) hatásuk van, e hatásukat például a Byrom és Wilson [J. Physiol. (London), 93, 301 (1938)], Gerold és munkatársai [Helv. Physiol. Pharmacol. Acta, 24, 58 (1966)], valamint Goldblatt és munkatársai [J. Exptl. Med., 59, 347 (1934)] által leírt vizsgálati rendszerben, éber, vese-eredetü magas vérnyomásban szenvedő patkányokon, körülbelül 0,3 mg/kg-os, és efölötti orális (szájon át beadott) dózisokban mutathatjuk ki. A vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását körülbelül 0,001 mg/kg-os és efölötti, intravénásán (a vénába) beadott dózisokban például altatott macskákon is kimutathatjuk. Továbbá, e vegyületek hoszszantartó élettani hatásokat, így hosszantartó vérnyomáscsökkentő, illetve értágító hatást mutatnak, e hatásokat például éber és altatott kutyákon, körülbelül 0,01 mg/kg-os és efölötti dózisokban mutathatjuk ki. Ezenkívül, az (I) általános képletű vegyületek azáltal is kitűnnek, hogy negatív inotróp (a szív izomerejét csökkentő) és negatív kronotróp (a szívverés sebességét csökkentő) hatásuk van. A. negatív inotróp hatást például in vitro körülmények között körülbelül 10 nanomol/l-es és efölötti koncentrációkban az izolált (a szervezettől elkülönített), állandó frekvenciával elektromosan ingerelt tengerimalac bal szívpitvar összehúzódó erejének gátlásával, a negatív kronotróp hatást pedig körülbelül 1 nanomol/l-es és efölötti koncentrációkban a tengerimalac spontán szívverést mutató, jobb szívpitvarán mutathatjuk ki. Az (I) általános képletű vegyületek figyelemreméltó tulajdonsága az, hogy negatív 5 kronotróp hatásukhoz képest csak jgyenge negatív inotróp hatásuk van. Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületek — amint ez a kalcium-antagonistáknál általánosan megfigyelhető — például altatott kutyák szívritmusát a reflexszerű szív-stimulálás (-ingerlés) következtében gyorsítják, e gyorsító hatás azonban késleltetve lép fel, és korlátozoti mértékű. Alatott patkányokon az (I) általános képletű vegyületek adagolása a szív ritmusát — a szimpatikus idegrendszer aktivitásának növelése ellenére - lassítja. Az (I) általános képletű vegyületek ezenkívül tágítják a koronária-ereket (szív-koszorú ereket), amint ezt például izolált, perfundált (folyamatosan átmosott) tengerimalac szíven, körülbelül 0,1 nanomol/l-es és efölötti koncentrációkban Langendorff módszerével kimutathatjuk. Itt,ki kell emelnünk, hogy az (1) általános képletű vegyületek a koronária-tágító hatásukhoz képest csak gyenge negatív inotróp hatást mutatnak. E vegyiileteknek a kalcium-csatornákhoz való affinitását (kötődési képességét) in vitro körülmények között a Nitrendipin-receptorkötődési vizsgálattal mutathatjuk ki. A tengerimalac szív membrán-preparátumai specifikusan kötik a 3H-Nitrendipint. Az IC50-értékek, amelyek a vizsgált vegyületeknek azon koncentrációi, amelyek hatására a 3H-Nitrendipin specifikus kötődése 50%-kal csökken, a jelen találmány szerinti vegyületek esetében körülbelül 0,1 nanomol/1 értéknél és efölött vannak. Továbbá, az (I) általános képletű vegyületekkel végzett elektroíiziológiás (elektromos jelenségeket tanulmányozó élettani) vizsgálatok, például a tengerimalac szív izolált papilláris izmán (szemölcsizmán) az akciós potenciál intracelluláris (sejten belüli) elvezetésének nyomonkövetése arra utal, hogy e vegyületek erősen gátolják a kétértékű kalcium-ionok beáramlását. így például a kálium-ionokkal részlegesen depolarizált papill.íris izom-preparátumon e vegyületek 10 nanomol/l-es, vagy ennél kisebb koncentrációkban 50%-kal gátolják az úgynevezett „lassú potenciált". Nem-depolarizált preparátumokon az (I) általános képletű vegyületek 10 nanomol/l-es és (fölötti koncentrációkban figyelemreméltó mértékben megnövelik az akciós potenciál időtartamát, feltehetőleg a kálium-áramlásra gyakorolt további hatásuk révén. Ezenkívül e vegyületek előnyös módon, patkányok izolált, perfundált mezenteriális (hasi) érterületéi a kálium- vagy kalcium-ionokkal kiváltott érszűkítő hatást körülbelül 0,1 nanomol/ /1-es és efölötti koncentrációkban, míg a noradrenalinnal kiváltott érszűkítő hatást körülbelül 10 nanomol/l-es és efölötti koncentráciíkban gátolják. Az (I) általános képletű vegyületek kitűnnek továbbá azzal, hogy kémiailag stabilak, farmakológiai hatásaik viszonylag gyor-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
