193909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridin-karboxamid-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

-észterrel való kondenzáció útján gyantaszerű anyag formájában a (4R) - és (4S)-2,6-dimetiI-3-metoxi-karbonil-4- (2-nitro-fenil)-1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [(IS) -1-etoxi-karbonil-2-metil-1 -propil] -amid diasztereomer-keverékét.

A diasztereomereket az 1. példában leírt módon választjuk szét, az etil-acetát és hexán elegyéből való átkristályosítás után sztereokémiailag egységes formában kapjuk az a-diasztereomert, optikai forgatóképessége: [a] 1° = — 363,5 ± 6,4° (c = 0,15, etanol), op.: 179—180°C. Az anyalúgból az amorf B-diasztereomert különítjük el, amely az H-NMR-spektrum szerint még körülbelül 15%-nyi mennyiségű fenti a-diasztereomert tartalmaz.

A ß-diasztereomer 'H-NMR-spektruma (250 MHz, FT, CDC13):

0. 52, 0,6 (2d, 6H, -CH3), 1,3 (t, 3H, -O-CH2-), 1,98 (m, 1H, -CH-), 2,28, 2,48 (2s, 6H, dihidro-piridil-CHj), 3,55 (s, 3H,-COOCH3), 4,12 (m, 2H, -COOCHj-),

4,6 (m, 1H, -CON-CH-), 5,7, 5,83 (2s, 2H, 1-, illetve 4-dihidro-piridil-H), 7,25—7,8 (m, 4H, fenil-H).

37. példa

1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 18,7 g 2,6-dimetil-4-(3-nitro-íenil)-l,4- -dihidro-piridín-3,5-dikarbonsav-3- (benzotriazol-l-il)-észter-5-metil-észter és 6,7 g L-valin-amid 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyéből indulunk ki, ily módon a (4R)- és (4S)-2,6-dimetil-3-metoxi-karboni!-4- (3-hitro-fenil) -1,4-dihid ro-piridin-5-karbonsav -N- [ ( 1S) -l-karbamoil-2-metil-l - propil]-amid 1:1 arányú diasztereomer-keverékéhez jutunk, amely aceton és dietil-éter elegyéből átkrístályosítva 190—191°C-on olvad.

38. példa

a) 8,6 g 2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3- -nitro-fenil)-I,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N-( 1 -karboxi-2-metil-1 -propil)-amid (racém, 1:1 arányú diasztereomer-keverék) és 2,5 ml N-etil-morfolin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 10 perc alatt, hűtés mellett úgy csepegtetünk hozzá 1,9 ml klórhangyasav-izobutil-észtert, hogy eközben a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen —15°C fölé. Utána az elegyet további 10 percig —20°C és —15°C közötti hőmérsékleten keverjük, majd úgy csepegtetünk hozzá 2,8 ml

2-(2-amino-etil)-piridint, hogy eközben a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen —10°C fölé. Az adagolás befejeztével hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni, és további 3 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a gyantaszerű maradékot körülbelül 100- -szoros mennyiségű szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eiuensként diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyét használjuk. Az így kapott, gyantaszerű 2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil ) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N-jl - [2- (2-piridil) -etil-aminő] -karbonil-2-metil-l-propil)-amidot diklór-41-metán és dietil-éter elegyéből átkristályosítva e vegyület 1:4 arányú diasztereomer-keverékéhez jutunk, op.: 158—160°C.

b) Mindenben a fenti a) pontban leírttal analóg módon eljárva, de N-metil-benzil-aminból kiindulva állítjuk elő a 2,6-dimetíl-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil ) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [ 1 - (N-benzil-metil-amino)-karbonil-2-metil-l-propil]-amid 1:4 arányú diasztereomer-keverékét, op.: 94—95°C.

c) Mindenben a fenti a) pontban leírttal analóg módon eljárva, de N-benzil-piperazinból kiindulva állítjuk elő az amorf 2,6-dimetil-3- -metoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [1 - (4-ben zil-pipera - zin-1 -il)-karboníl-2-metil-1 -propil] -amid 3:7 arányú diasztereomer-keverékét. 'H-NMR-spektrum (250 MHz, FT, CDCI3):

0,6—0,85 (m, 6H, -CH3), 1,85 (m, 1H, -CH-), 2,2—2,35 (4s, 6H, díhidro-piridil-CH3), 2,4 (m, 4H, -N-CH2), 3,44—3,66 (m, 9H, N-CH2, -COOCH3), 4,85 (m, 1H, -CON-CH-), 5,0 (2s, 1H, 4-dihidro-piridil-H), 5,55, 5,6 (2s, IH, I-dihídro-piridil-H), 6,15, 6,30 (2d, 1H, -CONH), 7,25—8,18 (m, 9H, fenil-H).

d) Mindenben a fenti a) pontban leírttal analóg módon eljárva, de N-(difeniI-metil) -piperazinból kiindulva állítjuk elő az amorf 2,6-dimetil-3-metoxí-karboni 1-4-(3-nitro-fenil) -1,4- -díhidro-piridin-5-karbonsav-N- [1 - (4-difenil-metil-piperazin-1 -il )-karbonil-2-met il -1 -prop-il] -amid 3:7 arányú diasztereomer-keverékét.

'H-NMR-spektrum (250 MHz, FT, CDCI3): 0,55—0,9 (m,6H,-CH3), 1,8 (m, IH, -CH-), 2,15—2,45 (4s, 10H, dihidro-piridil-CH3, -N-CHr), 3,4—3,6 (m, 4H, -CO-N-CH2), 3,55, 3,65 (2s, 3H, COOCH3), 4,2 (2s, 1H, -CHPh2), 4,8 (m, 1H, -CON-CH), 4,98 (2s, 1H, 4-dihidro-piridil-H), 5,45, 5,55 (2s, 1H, 1-dihídro-piridil-H), 6,1, 6,28 (2d, 1H, -CONH-), 7,15—8,15 (m, 14H, fenil-H).

í) Mindenben a fenti a) pontban leírttal analóg módon eljárva, de n-butil-aminból kiindulva állítjuk elő az amorf 2,6-dimetil-3-metoxi-kar bon il-4-(3-nitro-fenil) -1,4-dihid ro-piridin-5-karbonsav-N- [1 - (n-butil-amino-karbonil)-2-metil-1-propil]-amid 1:2 arányú diasztereomer-keverékét.

'H-NMR-spektrum (250 MHz, FT, CDCI3): 0,65—0,98 (m, 9H, -CH3), 1,25—1,55 (m, 4H, -CH2-CH2-), 1,95 (m, 1H, -CH-),

2,18—2,38 (4s, 6H, dihidro-piridil-CH3), 3,22 (m, 2H, -CON-CH2-), 3,65 (2s, 3H, -COOCH3), 4,15 (m, 1H, CON-CH-), 4,98 (2s, 1H, 4-dihidro-piridil-H), 5,55, 5,65 (2s, 1H, 1-dihidro-piridil-H), 5,8, 6,05 (2m, 2H, -CONH), 7,4—8,15 (m, 4H, fenil-H).

f) Mindenben a fenti a) pontban leírttal analóg módon eljárva, de N- (n-heptil) -metil-aminból kiindulva állítjuk elő az amorf 2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [1 - (N-metil-n-hep-42

23

193909

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65