193909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridin-karboxamid-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193909 44 til-amino-karbonil) -2-metil-1 -propil] -amid 1:1 arányú diasztereomer-keverékét. ‘H-NMR-spektrum (250 MHz, FT, CDCI3): 0,63 0,98 (m, 9H, -CHS), 1,2—1,6 (m, 10H, -CH2-), 1,9 (m, 1H, -CH-), 2,15, 2,35 (2d, 6H, dihidro-piridil-CHg), 2,89, 3,02 (2d, 3H, N-CH3), 3,1—3,55 (m, 2H, N-CH2), 3,6, 3,65 (2s, 3H, COOCH3), 4,8 (m, 1H, -CON-CH-), 5,0 (2s, 1H, 4-dihidro-piridil-H), 5,52, 5,62 (2s, 1H, 1-dihidro-piridil-H), 6,08—6,30 (m, 1H, -CONH), 7,38—8,18 (m, 4H, fenil-H). 39. példa Mindenben a 22. példában leírttal analóg módon járunk el, de ( + ) - (4S)-2,6-dimetil-3- -metoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-pi ridin-5-karbon sav-N- [ ( 1R ) -1 -etoxi-karbonil-2-metiI-1 -propil] -amidből indulunk ki, ily módon ( + ) - (4S) -2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil )-l,4-dihidro-piridin-5- -karbonsav-N- [(ÍR)-1 -karboxi-2-metil-1 -propil J-amidot kapunk, amely 216—218°C-on olvad, és optikai forgatóképessége: [a]j° = = + 8,0° (c = 1,0, etanol). 40. példa Mindenben a 22. példában leírttal analóg módon járunk el, de (—)-(4R)-2,6-dimetil-3- -metoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil ) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [ ( 1R) -1 -etoxi-karbonil-2-metil-1-propil]-amidből indulunk ki, ily módon (—)-(4R)-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nítro-fenil) -l,4-dihidro-piridin-5- -karbonsav-N- [ ( 1R) -1 -karboxi-2-metil-1 -propil]-amidot kapunk, amely 121 — 122°C-on bomlás közben olvad, és optikai forgatóképessége: [a]j;0 =—77,0° (c=l,0, etanol). 41. példa Mindenben a 24. példában leírttal analóg módon járunk el, de (+) - (4S)-2,6-dimetil-3- -metoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [ (1R) -1 -karboxi-2-metil-1 -propil] -amidből indulunk ki, ily módon ( + ) - (4S) -2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3- -nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N - [ ( 1 R) -1 - (n-butoxi-karbonil ) -2-metil -1 - -propil] -amidot kapunk, amely 67—68°C-on olvad, és optikai forgatóképessége: [a]p° = = — 21° (c = 1,0, etanoi). 42. példa Mindenben a 24. példában leírttal analóg módon járunk el, de (—) - (4R)-2,6-dimetil-3- -metoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil ) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [ ( 1 R) -1 -karboxi-2 - -metil-1 -propil] -amidből indulunk ki, ily módon (—) - (4R) -2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4 (3-nitro-fenil)-1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [ ( 1 R) -1 - (n-butoxi-'karbonil ) -2-met il - -1 -propilj-amidot kapunk, amely 143—144°C-on olvad, és optikai forgatóképessége: [a]p°= = — 65° (c = 1,0, etanol). 43. példa Mindenben a 35. példában leírttal analóg módon járunk el, de 3-amino-krotonsav-etil-észterből indulunk ki, ily módon gyantaszerü nyerstermék formájában egy körülbelül 1:1 arányú diasztereomer-keveréket kapunk. Etil -43 24-acetát és diizopropil-éter 2:1 arányú elegyéből való kristályosítás útján sztereokémiailag egységes formában kristályos (—) - (4R) -2,6- -dimetil-3-etoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil)-1,4- -dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [ ( 1S ) -1 -etoxi-karbonil-2-metil-l-propil] - amidot kapunk, op.: 169—170°C, optikai forgatóképessége: [a] p° = — 46,6° (c = 0,476, etanol). Az anyalúgból kristályos ( + )-(4S)-2,6- -dimetil-3-etoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil) -1,4- -diliidro-piridin-5-karbonsav-N- [ ( 1S) -1 -etoxi-karbonil-2-metil-l-propil] -amidot különítünk el, op.: 135—136°C; [aj jj0 = + 40,6° (c = = 0,94, etanol). 44. példa Mindenben a 35. példában leírttal analóg módon járunk el, de 3-amino-krotonsav-(n-propil)-észterből indulunk ki, ily módon gyantaszerű nyerstermékként egy körülbelül 1:1 arányú diasztereomer-keveréket kapunk. Etil-acetát és diizopropil-éter 2:1 arányú elegyéből való átkristályosítás útján sztereokémiailag egységes formában kristályos (—) - (4R)-2,6-dimetil-3- (n-propoxi-karbonil) -4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-pi ridin-5-kar bonsav-N- [( IS) -1-etoxi-karbon il-2-meti 1-1 -propil] -amidor kapunk, op.: 148—149°C, optikai forgatófépessége: [a]p° = — 19,9° (c = 0,55, etano’ ). Az anyalúgból kristályos ( + )-(4S)-2,6- -dimetil-3- (n-propoxi-karbonil ) -4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav - N -- [ ( IS) -1-etoxi-karboni!-2-metil-1 -propil] -amido: különítünk el, op.: 119—121°C; [a]£° = = + 70,9° (c = 0,67, etanol). 45. példa 2,4 g (S)-N-(3-nitro-benzilidén-acetoacetil) -a-amino-izovaleriánsav-butil-észtert és 0,92 g amidino-ecetsav-metil-észter-hidrokloridot (lásd Ann. Chem., 1977, 1895) felöl - duik 6 ml vízmentes metanolban, az oldathoz forralás közben hozzácsepegtetjük a 140 mg nátrium és 6 ml vízmentes metanol felhasználásával készített nátrium-metilát-oldatot, és az elegyet további 1 órán át forraljuk. A kivált nátrium-kloridot kiszűrjük, a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson leceszti11 áljuk, és a maradékot közepes nyomáson oszlop-kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk. Az így kapott, amorf 2-amino-6-metil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro piridin-5-karbonsav-N- [ ( 1S) -1 - (n-butoxi-karboníl)-2-metil-l-propil]-amid egy S,4R:S, 4S diasztereomer-keverék, amelynek NMR-adatai a következők: 'H-NMR-spektrum (250 MHz, FT, CDC13): 0,80 (2m, 6H, izopropil-CH3), 0,95 (2t, 3H, -COO-C-C-C-CH3), 1,34, 1,60 (2m, 4H, -COO-C-CH2-CH2-C), 2,06 (m, 1H, -CHC2), 2,10, 2,18 (2s, 6H, dihidro-piridil-CHj), 2,62 (2s, 6H, -COOCH3), 4,1 (m, 2H, -COOCH2-C-), 4,46 (m, 1H, I-OOC-CH-N-CO-), 4,80, 4,86 (2s, 1H, 4-dihidro-piridil-H), 5,84, 5,98 (2d, 1H, -NH-), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
