193909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridin-karboxamid-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
tál — lásd Pharm. Acta. Helv., 38, 616 (1963) — analóg módon állítunk elő], 2,8 g 3-amino-krotonsav-metil-észter és 3,6 g 3-nitro-benzaldehid 45 ml etanollai készült elegyéből indulunk ki, ily módon amorf 2,6-dimetíl-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitro-feni 1 ) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N - ( 1 -etoxi-karbonil-1,1 -difenil-metil) -amidot kapunk. 'H-NMR-spektrum (250 MHz, FT, CDC13): 1,15 (t, 3H, -COO-C-CH3), 2,18, 2,30 (2s, 6H, dihidro-piridil-H), 3,61 (s, 3H, -COOCH3), 4,19 (q, 2H, -COO-CH2-), 5,05 (s, 1H, 4-dihidro-piridil-H), 5,72 (s, 1H, 1-dihidro-piridil-H), 6,96 (s, 1H, -CONH-), 7,1—8,18 (m, 14H, fenil-H). 33. példa Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 7,9 g 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-3- (benzotriazo!-l-il)-észter-5-metil-észter és 5 g D,L-a- [2- (N-tercier-butoxi-karboníl-amino) -tiazol-4-il]-glicin-etil-észter 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyéből indulunk ki, ily módon gyantaszerü. köztitermékként racém 2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- - (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N-(l - [2- (N-tercier-butoxi-karboni 1-amino) -tiazol-4-il] -1 -etoxi-karbonil-metil}-amidot kapunk. Ezt a köztiterméket feloldjuk 40 ml, sósavval telített, jéghideg ecetsavban, és az oldatot másfél órán át 0°C hőmérsékleten keverjük. Utána a lehűtött oldatot 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, és a nyersterméket etil-acetáttal többször kirázzuk. Az egyesített szerves részekről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, maradékként amorf formában a 2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil ) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [1- (2-amino-tiazol-4-il) - -1-etoxi-karbonil-metil]-amid 1:1 arányú diasztereomer-keverékét kapjuk. 'H-NMR-spektrum (250 MHz, FT, CDC!3): 1,2 (2t, 3H, -COO-C-CH3), 2,32 (2d, 6H, dihidro-piridil-CH3), 2,65 (2s, 3H,-COOCH3), 4,15 (2m, 2H, -COO-CHr), 5,0 (2s, 1H, 4-dihidro-piridil-H), 5,06 (s, 1H, -NH2), 5,40 (2s, 1H, -N-CH-), 5,60 (2s, 1H, 1-dihidro-piridil-H), 6,42 (2s, 1H, tiazolil-H), 6,50, 6,65 (2d, 1H.-CONH), 7,35—8,20 (m, 4H, fenil-H). 34. példa a) 7 g 2,6-dimetil-3-metil-szulfonil-4-(3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav (amelyet a 11 706 számú európai szabadalmi bejelentésben leírttal analóg módon állítunk elő, op.: 228—229°C), 3,4 g 1-hidroxi-benzotriazol és 4,6 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát 16 órán át 0—5°C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában állni hagyjuk. Utána a kikristályosodott N,N’-diciklohexiI-karbamidot kiszűrjük, a sárgaszínü szűrlethez hozzáadunk 4 g L-valin-etil-észter-hidrokloridot és 2,8 ml N-etil-morfolint, és az elegyet 16 órán át 80°C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférá-39 22 ban keverjük. Ezután a sárgaszínű reakcióelegyhez jeges vizes hűtés mellett hozzáadunk 250 ml jeges vizet, és további 1 órán át 0— 5°C hőmérsékleten keverjük. Ennek során a nyerstermék kikristályosodik, ezt kiszűrjük, 1 1 vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon a (4R)- és (4S)-2,6-dimetil~3-metil-szulfonil-4- (3-nitro-fenil)-l,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [ (lS)-l-etoxi karbonil-2-metil-l-propil]-amid 1:1 arányú diasztereomer-keverékét kapjuk, amely etil-acetátból átkristályosítva 191 — 192°C-on olvad. b) Mindenben a fenti a) pontban leírttal analóg módon eljárva, de D-valin-etil-észter-hidrokloridból kiindulva állítjuk elő a (4R)- és (4 S ) -2,6-dimetil-3-metil-szulfonil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav - N - - [ (lR)-l-etoxi-karbonil-2-metil-l-propil] - -amid 1:1 arányú diasztereomer-keverékét, amely 188—I91°C-on olvad. 35 példa 44.6 g (S)-N-(3-nitro-benzilidén-acetoacetil ) -a-amino-izovaleriánsav-etil-észter és 14,1 g 3-amino-krotonsav-metil-észter 350 ml etanollai készült elegyét 16 órán át 80°C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában keverjük. Utána a sárgaszínű reakcióelegyről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot körülbelül 100-szoros szlikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként n-hexán és etil-acetát 7:3 arányú elegyét használjuk. Az így kapott gyantaszerű nyerstermék a (4R)-és (4S)-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridi i-5-karbonsav-N- [ (1 S) -1-etoxi-karbonil-2- -metil-1 -propil] -amid 1:1 arányú diasztereomer-keveréke. A diasztereomereket az 1. példában leírt mádon választjuk szét. A kiindulási anyagot az alábbi módon állíthatjuk elő: 21.6 g 3-nitro-benzaldehid és 32,8 g (S) - -N-acetoacetil-a-amino-izovaleriánsav-etil-észter [amelyet az irodalomban leírttal — lásd Pharm. Acta. Helv. 38, 616 (1963) — analóg módon állítunk elő] 140 ml vízmentes toluollal készült oldatába 2 órán át 5—15°C hőmérsékleten gázalakú sósavat vezetünk. Utána az elegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 4 órán át 80°C hőmérsékleten, vízsugár-szivattyúval csökkentett nyomáson keverjük, ennek során sósav hasad ki. Az így kapott nyers (S) -N- (3-nitro-benzilidén-acetoacetil)-a-amino-izovaleriánsav-etil-észtert 24 ml tetrahidrofurán és 180 ml dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, op.: 114—116°C. 36. példa Mindenben a 35. példában leírttal analóg módon eljárva, de 2-nitro-benzaldehidből k indulva, először köztitermékként (S)-N-(2- -nitro-benzilidén-acetoacetil) -a-amino-izovaleriánsav-etil-észtert (op.: 106—107°C) kapunk, majd ebből 3-amino-krotonsav-metil-40 193909 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
