193909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridin-karboxamid-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
28. példa Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 54,5 g 2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil)-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-3- (benzotriazol-1-il)-észter-5-metil-észter, 31 g D,L-íenil-glicin- (karbamoil-metil) -észter-hidroklorid [amelyet az irodalomban leírttal — lásd Tetrahedron Lett., 24, 5219 (1983) — analóg módon állítunk elő] és 16,2 ml N-etil-morfolin 300 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyéből indulunk ki, ily módon gyantaszerű köztitermékként a 2,6-dimetil-3- -metoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil)-l,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [ 1 - (karba moil-met - oxi-karbonil)-l-fenii-metil]-amid racém, 1:1 arányú diasztereomer-keverékéhez jutunk. 16 g, az előző bekezdésben leírt módon kapott köztitermék, 67 ml 0,5 normál nátrium-hidroxid-oldat és 50 ml dimetil-formamid elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a sötétszínű oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A sötétszínű maradékot feloldjuk 100 ml 0,02 normál nátrium-hidroxid-oldatban, az oldatot etil-acetáttal többször mossuk, majd aktívszénnel kezeljük, a szenet kiszűrjük, és a szűrletet 2 normál sósavval megsavanyítjuk. A kivált savat kiszűrjük, vízzel többször kimossuk, és 12 órán át 50°C hőmérsékleten nagymértékben csökkentett nyomáson szárítjuk. Az így kapott 2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidro-piridin-5-kar - bonsav-N- ( 1 -karboxi-1 -fenil-metil) -amid racém, 1:1 arányú diasztereomer-keveréke 126— 128°C-on olvad. 29. példa a) 4 g 2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4 - (3 - -nitro-fenil) -l^-dihidro-piridin-S-karbonsav'N-(l-karboxi-l-fenil-metil)-amid (racém, 1:1 arányú diasztereomer-keverék) és 2,6 g 0-(2- -dimetil-amino-etil )-N,N’-diciklohexil-izokarbamid [amelyet az irodalomban leírttal — lásd Liebigs Ann. Chem., 597, 235 (1956) — analóg módon állítunk elő] 60 ml etil-acetáttal készült elegyét 15 órán át 80°C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában tartjuk. Utána a kivált karbamid-származékot kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot körülbelül 100-szoros mennyiségű szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyét használjuk. Az így kapott nyers bázishoz hozzáadunk egy egyenértéknyi mennyiségű 1,7 normál alkoholos sósav-oldatot, és az igy elkészített oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A gyantaszerű maradékot 20 ml etil-acetát és 50 ml dietil-éter elegyével jeges fürdőben keverjük, ennek során a 2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3- -nitro-fenil)-l,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [ 1 - (2-dimetil-amino-1 -etoxi) - karbonil -1 - t -fenil-metil] -amid-hidroklorid kikristályosodik. Ez az 1:1 arányú diasztereomer-keverék 100—112°C-on bomlás közben olvad. 37 b) Mindenben a fenti a) pontban leírttal analóg módon járunk el, de O-(2-morfolinil-etil)-N,N’-diciklohexi!-izokarbamidból [amelyet az irodalomban leírttal — lásd Liebigs Ann. Chem., 597, 235 (1956) — analóg módon állítunk elő] indulunk ki, ily módon 1:1 arányú diasztereomer-keverék formájában kapjuk a 2,6 dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil )-l,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N-{f- [2- (mórtól in-4-il)-1 -etoxi] - karbonil-1-fenil-metil} - -amid-hidrokloridot, op.: 127—129°C. 30. példa a) Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 50 g 2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) - - l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-3- (benzotriíizol-l-il) -észter-5-metil-észter, 20,4 g L-izoleucin-etil-észter-hidroklorid és 12,2 ml N-etil-morfolin 300 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyéből indulunk ki, ily módon ( + )-(4S)-2.6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [ (1 S,2S) -1 -etoxi-karbonil-2-metil -1 - -bi til] -amidot kapunk, amely etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítva 170— 171°C-on olvad. Ez az a-diasztereomer sztereokétniailag egységes, optikai forgatóképessége: [a : p° = + 93° (c = 0,44, etanol). Az anyalúgból az 1. példában leírttal analóg módon (4R)-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil 4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [ ( 1 S,2S) -1 -etoxi - karbon il-2-met il-l-butil]-amidot különítünk el. Az amorf nyersterméket dietil-éterrel eldörzsölve ez a ß-diasztereomer kikristályosodik, és etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva 117— ll8°C-on olvad. Optikai forgatóképessége: [uId0:= + 5o (c = 0,91, etanol); ez a ß-diasztereomer az 'H-NMR-spektrum szerint még körülbelül 25%-nyi mennyiségű fenti a-diasztereomert tartalmaz. b) Mindenben a fenti a) pontban leírttal analóg módon járunk el, de L-izoleucin-metil-észter-hidrokloridból indulunk ki, ily módon a (4R)- és (4S)-2,6-dimetil-3-metoxi-karboniI-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-5-karbon-sa v-N- [ ( 1S,2S ) -1 -metoxi- karbonil -2-met il --1 -butil] -amid 1:1 arányú diasztereomer-keve^ékéhez jutunk, op.: 139—140°C. 31. példa A 2. példában leírttal analóg módon járunk el, és 9,4 g N-acetoacetil-a-amino-ciklohexil-karbonsav-etil-észter [amelyet az irodalomban leírttal — lásd Pharm. Acta. Helv., 38, 616 (1963) — analóg módon állítunk elő^ 4,1 g 3-amino-krotonsav-metil-észter és 5,5 g 3-nitro-benzaldehid 70 ml etanollal készült elegyéből indulunk ki, ily módon amorf 2,6-dimeti 1-3-metoxi -karbonil-4- (3-nitro-fenil) -1,4- -dihidro-piridin-5-karbonsav-N - ( 1 -etoxi-karbonil-l-cíklohexil)-amidot kapunk, amely dietil-éterrel keverve kikristályosodik, op.: 166— 168°C. 32. példa A 2. példában leírttal analóg módon járunk el, és 8,1 g N-acetoacetil-a,a-difenil-glicin-etil-észter [amelyet az irodalomban leírt-38 21 193909 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
