193909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridin-karboxamid-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193909 din-5-kar bon sav-N- [ ( 1 S) -1 -etoxi-karbonil-2-metil-1 -propil] -amidot tartalmaz. A kiindulási anyagot az alábbi módon állíthatjuk elő: Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 16,2 g 2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) - 1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-5-monoizopropil-észter (lásd a 11 706 számú európai szabadalmi bejelentést), 7,6 g 1 -hidroxi-benzotriazol és 10,2 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 225 ml vízmentes dimetil-formamiddai készült elegyéből indulunk ki, ily módon amorf termék formájában 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-3 - - (benzotriazol-1 -i! ) -észter-5-izopropil-észtert kapunk. 'H-NMR-spektrum (250 MHZ, FT, CDC13): 1,13, 1,30 (2d, 6H, izopropil-CH3), 2,44, 2,46, (2s, 6H, dihidro-pir idil-CH3), 5,00 (m, 1H, -0-CH-), 5,40 (s, 1H, 4-dihidro-piridil-H), 6,28 (s, 1H, -NH-), 6,89, 7,40, 8,05 (3m, 4H, benzotriazolil-H), 7,49, 7,79, 8,15, 8,25 (4m, 4H, fenil-H). 6. példa Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 30 g 2,6-dimetiI-4-(3-nitro-fenil) - -1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-3- (benzotriazol-l-il)-észter-5-izopropil-észter, 9,8 g D-valin-etil-észter-hidroklorid és 6,8 ml N-etil-morfolin 120 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyéből indulunk ki, ily módon ( + ) - (4S) -2,6-dimetil-3-izopropoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [ ( 1 R) -1 -etoxi-karbonil-2-metil-l - propil]-amidot kapunk. Ez a sztereokémiailag egységes diasztereomer 176—177°C-on olvad, optikai forgatóképessége: [<x]p° = + 24° (c = = 0,53, etanol). Az anyalúgból az 1. példában leírttal analóg módon, amorf formában (—)-(4R)-2,6- -dimetil-3-izopropoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [ (ÍR) - -l-etoxi-karbonil-2-metil-l-propil] -amidot különítünk el. Ennek az amorf diasztereomernek az optikai forgatóképessége: [a]20 = =— 47° (c = 0,65, etanol); ez a termék az 'H-NMR-spektrum szerint még körülbelül 5%-nyi mennyiségű ( + ) - (4S)-2,6-dimetil-3-izopropoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil ) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [ ( ÍR) -1 -etoxi-karbonil-2-metil-1 -propil] -amidot tartalmaz. 7. példa Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 42 g 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenii)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dika rbonsav-3- (ben zotriazol-l-il)-észter-5-izopropil-észter, 14 g L-leucin-metil-észter-hidroklorid és 9,6 ml N-etil-morfolin 250 ml vízmentes dímetil-formamiddal készült elegyéből indulunk ki, ily módon ( + )-(4S)-2,6-dimetil-3-izopropoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-5- -karbonsav-N- [ ( 1S) -1 -metoxi-karbonil-3-metil-1-butil]-amidot kapunk, amely etil-acetátból átkristályosítva 176—177°C-on olvad. Ez a kristályos diasztereomer sztereokémiai-27 lag egységes, optikai forgatóképessége; [a]£° = 4- 106° (c = 0,48, etanol). Az anyalúgból az 1. példában leírttal analóg módon (-)-(4R)-2,6-dimetil-3-izopropoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [ ( 1 S)-l-metoxi-karbonil-3-netil-1 -butil] -amidot különítünk el. Az amorf nyersterméket dietil-éterrel eldörzsölve ez a diasztereomer sztereokémiailag egységes formában kristályosodik ki; op.: 154— 155°C, optikai forgatóképessége: [ct]p° = = — 55° (c = 0,78, etanol). 8. példa Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 21 g 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-3-(ben zotriazol-l-il)-észter-5-izopropil-észter, 6,9 g D- eucin-metil-észter-hidroklorid és 4,8 ml N-etil-morfolin 120 ml vízmentes dimetil-fornv arriddal készült elegyéből indulunk ki, ily módoi ( — ) - (4R)-2,6-dimetil-3-izopropoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [ ( 1R) - l-metoxi-karbonil-3-metil-1 butil]-amidot kapunk, amely etil-acetátból átkristályosítva 175—176°C-on olvad. Ennek a sztereokémiailag egységes diasztereamernek az optikai forgatóképessége: (a]20« = — 109° (c = 0,28, etanol). ® Az anyalúgból az 1. példában leírttal analóg módon, amorf, de sztereokémiailag egységes formában (-j-)-(4S)-2,6-dimetil-3-izopropoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- ] ( 1 R) -1 - metoxi-karbonil-3-metil-1 -butil] -amidot különítünk el. E diasztereomer optikai forgatóképessége: [a]p° = + 48° (c = 0,79, etanol). 9. példa Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 23 g 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-3- (benzotriazol-1-il)-észter-5-metil-észter, 9,3 g D-leucin-etil-észter-hidroklorid és 3,5 ml N-etil-morfolin 150 ml vízmentes dimetil-formamiddai készült elegyéből indulunk ki, ily módon (—)-- (4R) -2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N-](1R)-1 -etoxi-karbonil-3-metil-1 -butil] -amidot kapunk, amely etil-acetát és diizopropiléter elegyéből átkristályosítva 207—209°C-on olvad. Ez a diasztereomer sztereokémiailag egységes, optikai forgatóképessége: [a] 20° = = — 116° (c = 0,76, etanol). Az anyalúgból az 1. példában leírttal analóg módon (-j-)-(4S)-2,6-dimetil-3-metoxi - -karbonil-4-(3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [ (lR)-l-etoxi-karbonil-3-metil- 1-butil] -amidot különítünk el. A nyersterméket dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk, ily módon kristályos terméket kapunk, op.: 112—114°C, optikai forgatóképessége: [a]p0= + 21° (c = 0,5, etanol). Ez a kristályos forma az 'H-NMR-spektrum szerint még 5—10%-nyi mennyiségű (—)- (4R) -2,6-dimeti!-3-metoxi-karbonit-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-pir i din-5-karbon sav-N-28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
