193909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridin-karboxamid-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19390S-[(1RH -etoxi-karbonil-3-metil-l-butiI] -amidot tartalmaz. 10. példa Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el. és 19,2 g 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-3-(benzotriazol-l-il)-észter-3-metil-észter, 7,8 g L-leucin-eti 1-észter-hidroklorid és 2,9 ml N-etil-morfolin 120 ml vízmentes dimetil-formamíddal készült elegyéből indulunk ki, ily módon ( + )-- (4S) -2,6-d i met il-3-metoxi-ka rbonil-4- (3-nitro-fenil ) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [ ( 1S) -1 -etoxi-karbonil-3-meti 1 -1 -butilJ -ami-dot kapunk, amely etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítva 206—207°C-on olvad. Ez a kristályos forma sztereokémiailag egységes, optikai forgatóképessége: [a]£° = = 105° (c = 0,26, etanol). Az anyaglúgból az 1. példában leírttal analóg módon nyerstermék formájában (—)-- (4R) -2,6-d imetil-3-metoxi-karbon il-4- (3-n itro-fenil) -1,4-dihidro-pirídin-5-karbonsav-N-- [ (ÍR) -1 -etoxi-karbonil-3-metil-l-butil] -amidot különítünk el. Ezt a nyerterméket dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk, ily módon kristályos terméket kapunk, amely 118—120°C-on olvad. Optikai forgatóképessége: [ajo° = — 23° (c = 0,7, etanol). Ez a kristályos forma az 'H-NMR-spektrum szerint még körülbelül 20%-nyi mennyiségű ( +)-- (4S)-2,6-dirnetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil) - 1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N-- [ ( 1S) -1 -etoxi-karbonil-3-metil-l butíl] -amidot tartalmaz. 11. példa Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 25 g 2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) - -J,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav- (3-ben zotriazol-I-il)-észter-5-metil-észter, 8,6 g L-prolin-metil-észter-hidroklorid és 6,6 ml N-etil-morfolin 120 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyéből indulunk ki, ily módon ( + )-(4S)-5- [(2S)-2-metoxi-ka rbonil-pírról idin-1 -i 1 -ka rbonil 1 -2,6-dimetiI-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitro-feni 1 ) -1,4-dihidro-piridint kapunk, amely etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 180—-181°C-on olvad. Ez a kristályos diasztereomer sztereokémiailag egységes, optikai forgatóképessége: [a]p° = ==+104° (c = 0,7, etanol). Az anyalúgból az 1. példában leírttal analóg módon (—)-(4R)-5-[(2S)-2-metoxi-karbonil-pirrolidin-1 -il-karbonil j -2,6-dimetil-3-metoxi-karboni 1-4- (3-nitro-feniI)-l,4-dihidro-piridint különítünk el, amely etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítva 118— 119°C-on olvad. Ennek a sztereokémiailag egységes diasztereomernek az optikai forgatóképessége: [a]p° = — 59° (c = 0,5, etanol) 12. példa Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 23 g 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-3-(benzotriazol-l-il)-észter-5-metíl-észter, 7,9 g D-prolin-metil-észter-hidroklorid és 6 ml N-etil-morfolin 150 ml vízmentes dímetil-formamid-29 dal készült elegyéből indulunk ki, ily módon (—) - (4R) -5- [ (2R) -2-metoxi-ka rbonil-pir rolidin-1-il-ka rbonil] -2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil)-1,4-dihidro-piridint kapunk, amely aceton és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítva 180—181°C-on olvad. Ez a kristályos diasztereomer sztereokémiailag egységes, optikai forgatóképessége: [ot] p° = = — 97° (c = 0,97, etanol). Az anyalúgból az 1. példában leírttal analóg módon ( + )-(4S)-5-[(2R)-2-metoxi-karbonil-pirrolidin-l -il-karbonil] -2,6-dimetil-3 - metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil) -1,4-dihidropiridint különítünk el, amely aceton és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 120—122°C-on olvad. Ennek a sztereokémiailag egységes iiasztereomernek az optikai forgatóképessége: {a]o0 = + 56° (c = 0,55, etanol). 13. példa Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 18 g 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)- 1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-3- (benzotriazol-l-il)-észter-5-metil-észter, 4,7 g glícin-metil-észter-hidroklorid és 4,7 ml N-etil-morfolin 150 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyéből indulunk ki, ily módon amorf formában racém 2,6-dimetil-3-metoxi- ka rbonil-4-(3-nitro-fenil )-1,4-dihidro-píridin-5-karbonsav-N- (metoxi-karbonil-met il) -amidot kapunk. 1 4-NMR-spektrum (250 MHz, FT, CDCl3): 2,32, 2,35 (2s, 6H, dihidro-piridil-CH3), 3,67, 3,73 (2s, 6H, COOCH3), 4,0 (d, 2H, -N-CH2), 4,96 (s, 1H, 4-dihidro-piridil-H), 5,75 (s, 1H, 1-dihidro-piridil-H), 5,90 (t, 1H, -CONH), 7,4—8,18 (m, 4H, fenil-H). 14. példa Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 15 g 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihídro-piridin-3,5-dikarbonsav-3- (benzotriazol-1-il)-észter-5-metil-észter, 5,2 g a-amino-izovajsav-etil-észter-hidroklorid és 3,6 ml N-etil-morfolin 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyéből indulunk ki, ily módon racém 2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N-(l-etoxi-karboni!-l-metil-l-etil)-amidót krpunk, amely etil-acetát és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 160—16i°C-on olvad. 15. példa Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 18,5 g 2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) - -1 4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-3- (benzotriazol-l-il)-észter-5-metil-észter, 6 g L-alanin-etil-észter-hidroklorid és 4,6 ml N-etil-morfolin 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyéből indulunk ki, ily módon a (4R)- és (4S)-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [ ( 1S) -1 -etoxi-karbonil-1 -etil] -amid l : 1 aranyú díasztereomer-keverékéhez jutunk, amely etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítva 134—135°C-on olvad. 16. példa Az 1. példában leírttal analóg módon járurk el, és 21,7 g 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fe-30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
