193909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridin-karboxamid-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
gáltatjuk, és az így kapott imino-észter-sókat, például imino-észter-hidrokloridokat víz hozzáadásával közvetlenül a megfelelő észterekké hidrolizáljuk. így például a kiindulási nitril, egy alkohol és megfelelő mennyiségű vizet tartalmazó kénsav elegyéből az in situ keletkező imino-észter elkülönítése nélkül, közvetlenül megkaphatjuk a kívánt (I) általános képletű észter-származékot. A karboxilcsoportoknak és az alkalmas módon, funkcionálisan átalakított, reakcióképes karboxilcsoportoknak ezeket a — nitrogénatomon egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített karbamoilcsoportokká való — átalakításait önmagában ismert módon, például az észtercsoportok kialakítására leírt eljárásokkal végezhetjük el. A fenti eljárásokban és az utánuk elvégzett műveletekben felhasznált, és a fentiekben említett olyan kiindulási anyagokat, amelyek egy vagy több optikailag aktív szénatomot tartalmaznak, felhasználhatjuk raeemátjaik keverékei, racemátjaik, tiszta optikai izomerjeik, vagy az optikai izomerek keverékei formájában, és így általában olyan (I) általános képletű vegyíiletekhez jutunk, amelyekben a megfelelő szénatomok konfigurációja azonos a kiindulási vegyületekben lévő megfelelő szénatomok konfigurációjával. Az alkalmazott reakciókörülményektől függően az (I) általános képletű vegyületeket szabad formában, vagy sóik formájában kaphatjuk. Az előállított savaddíciós sókat önmagában ismert módszerekkel, például egy bázissal, mint például egy a 1 kálifém-hidroxidda 1 végzett kezelés útján átalakíthatjuk a szabad vegyületekké, vagy pedig ugyancsak önmagában ismert módszerekkel, például alkalmas savakkal vagy ezek származékaival végzett kezelés útján más sókká alakíthatjuk azokat. Az előállított, sóképzésre alkalmas, például megfelelő bázikus csoportokat tartalmazó szabad vegyiileteket például savakkal vagy megfelelő anioncserélőkkel átalakíthatjuk e vegyületek sóivá. Tekintettel arra, hogy az (I) általános képletű vegyületek szabad formája és só formája között szoros kapcsolat van, a fentiekben és a továbbiakban a szabad vegyületeken vagy ezek sóin értelemszerűen és célszerűen adott esetben az 1. és a 17. igénypontban definiált megfelelő sókat, illetve a szabad vegyületeket is értjük. A találmány szerinti vegyületeket, beleértve sóikat is, hidrátjaik formájában is kaphatjuk, vagy e vegyületek kristályai például tartalmazhatják a kristályosításhoz használt oldószert is. Az (I) általános képletű vegyületeket az alkalmazott reakció és/vagy a kiindulási anyagok jellegétől függően kaphatjuk racemátjaik, racemátjaik keverékei vagy tiszta optikai antípódjaik formájában. Az előállított racemát-keverékeket az egyes racemátok fizikai-kémiai különbségei 19 12 alapján,' önmagában ismert módszerekkel, például kromatográfiás úton és/vagy frakcionált kristályosítás útján szétválaszthatjuk a tiszta racemátokra, illetve diasztereomerekre. A racemátokat önmagában ismert módszerekkel választhatjuk szét a tiszta optikai antipódokra, például egy optikailag aktív oldószerből való átkristályosítás útján, valamely alkalmas mikroorganizmus segítségével, vagy pedig oly módon, hogy valamely, soképzésre alkalmas, például bázikus tulajdonságokkal rendelkező (I) általános képletű vegyületet egy optikailag aktív savval reagálhatjuk, majd az így kapott sók keverékét például különböző oldhatóságuk alapján az egyes diasztereomer sókra választjuk szét, amely diasztereomer sókból az antipódokat például egy bázissal végzett kezelés útján felszabadíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyület tiszta optikai antipódjait például úgy állítjuk elő, hogy a racém savból egy optikailag akt'v bázissal sót képzünk, a diasztereomer sókat elválasztjuk, és az optikailag aktív savat felszabadítjuk. Eljárhatunk továbbá úgy is, hogy egy optikailag aktív sav reakcióképes származékát az észterezett karboxilcsoportot, például egy megfelelő Ac csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy optikailag aktív alkohol felhasználásával a fent leírt eljárással átészterezhetjük, és az így előállítható diasztereomer-keverékeket például frakcionált kristályosítás útján a tiszta antipódokra választhatjuk szét. Egy diasztereomer-keverékből, illetve raeemátból előnyösen a farmakológiailag hatásosabb izomert, illetve a hatásosabb antipólot különítjük el. A farmakológiai hatás általában akkor különösen nagy, ha a 4-es szénitom konfigurációja: 4R, ha a Cahn-Ingold- Prelog-szabály szerint a dihidro-piridin-váz 5-ös helyzetében levő helyettesítő, vagyis az aminosav-oldallánc alacsonyabbrendű, mint a 3-as helyzetben levő Ac csoport, de magasabbrendű, mint az Ar csoport. Megfordítva, e szénatom konfigurációja 4S, ha az Ac csoport alacsonyabbrendű, mint az aminosav-oldallánc, de magasabbrendű, mint az Ar csoport. Előnyös tehát a 4-es szénatom azon konfigurációja, amelyet a (XIII) általános képlet szemléltet, ahol az Ar csoport a 3-, 4- és 5-ös szénatomjai a gyűrű síkja fölött, és a hidrogénatom alatta helyezkedik el. A jelen találmány szerinti eljáráshoz előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyekből a bevezetőben különösen értékesként említett vegyületeket lehet előállítani. Az (I) általános képletű vegyületek, vagy a sóképzésre alkalmas ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói, és különösen a farmakológiailag, és elsősorban koronária-tágító és/vagy antihipertenzív célokra alkalmazhatók. így e vegyületeket, előnyösen gyógyászati készítmények formájában, az állati vagy 20 193909 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
