193905. lajstromszámú szabadalom • Glikopeptid antibiotikumok előállítása biokonverzió útján
193905 A találmány tárgya eljárás új glikopeptid antibiotikumok előállítására. E vegyiileteket aktaplanin faktorok biokonverziójával állítjuk elő az új Actinoplanes missouriensis CUC 014 vagy CSV 558 törzsek alkalmazásával. A biokonverzióval előállított vegyületek (1) általános képletűek, ahol Rt mannozil-glükozil-, rammozil-glükozilvagy glükozilcsoport, R2 mannozilcsoport, R3 hidrogénatom vagy mannozilcsoport, és R L-risztozaminilcsoport. Az (1) általános képletű vegyületek hasznos új antibiotikumok. Hatásosak Gram-pozitív baktériumok ellen, fokozzák állatok táplá-1 lékhasznosítási képességét és kérődzőknél növelik a tejtermelést. Az A. missouriensis CUC 014 és CSV 558 törzset deponálták és részét képezi a „Nort- 5 hern Regional Research Center, Agricultural Research (North Central Region, 1815 North University Street, Peoria, Illinois 61604) törzs tenyészet-gyűjtemények, ahol a nyilvánosság számára az NRRL 15646 (CSV 558) és NRRL 10 15647 (CUC 014) nyilvántartási szám alatt áll rendelkezésre. A találmány szerint előállított glikopeptid antibiotikumok az (I) általános képlettel irhatok le, ahol az egyes szubsztituensek jelertése: 2 No. Vegyület Rí Rz r3 1a CUC/CSV mannozil-glükozil mannozil mannozil 1b Bi/CSV ramnozil-glükozil mannozil mannozil 1 c B2/CSV glükozil mannozil mannozil 1 d B3/CSV mannozil-glükozil mannozil H 1 e Cia/CSV ramnozil-glükozil mannozil H U G/CSV glükozil mannozil H Feltaláltuk, hogy a CUC/CSV antibiotikum az aktaplanin A-faktor biokonverziójá- 30 val állítható elő CUC 014 vagy CSV 558 tenyészetet használva, és hogy a többi aktaplanin faktor hasonló módon biokonvertálható és így hasonlóan modósitott termékeket, azaz (I) általános képletű vegyületeket ered- 35 ményeznek. Az (I) általános képletű vegyületet alkalmas hordozóanyaggal együtt tartalmazó készítmények bizonyos fertőzések kezelésére, 4q táplálékhasznosítási hatásfok növelésére és tejelő kérődzők tejtermelésének fokozására alkalmazhatók. Állandó igény mutatkozik új, tökéletesebb antibiotikumok iránt. Emberi betegségek kezelésére alkalmas antibiotikumok mellett az 4£i állatgyógyászat területén is szükség van tökéletesebb antibiotikumokra. A fokozott hatékonyság, szélesebb baktériumellenes spektrum, fokozott in vivo hatásosság és jobb 5Q gyógyszerészeti tulajdonságok (mint nagyobb fokú orális felszívódás, magasabb vér- és szöveti koncentráció, hosszabb felezési idő a szervezetben, előnyösebb kiválasztási és metabolikus sebesség és út) részét képezik a tökéle- 5g tesebb antibiotikumokkal szemben támasztott követelményeknek. A sók különösen előnyös csoportját képezik a gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók. g0 A találmány szerinti eljárásban az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő aktaplanin faktor biokonverziója útján állítjuk elő A. missouriensis CSV 558 (NRRL 15646) vagy CUC 014 (NRRL 15647) törzset süllyesztett, aerób körülmények közöli alkalmas táp- 65 2 közegben fermentálva, a kívánt termékké varló átalakulás bekövetkezéséig. Az aktaplanin A-faktor a 4,115,552 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban, az aktaplanin B,, B2, B3, C10, C3 és L, faktor a 4,322,406 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban foglaltak szerint állítható elő. Aktaplanin pszeudo-agliikon a 4,029,769 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás szerint, aktaplanin G-faktor az 5507 számú európai szabadalmi leírás szerint, aktaplanin C2a, D,. D2, K, L, M, N és O faktor az EP 127434 számú, nyilvánosságra hozott európai szabadalmi leírása szerint állítható elő. Az aktaplanin A, Bt, B2, B3, C10 és G faktorok az la, lb, le, ld, le és lj; vegyületek (II) ált. képletű megfelelői. Az A. missouriensis törzsek számos tápközegben tenyészthetők (például a 4,322,406 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás több tápközeg-variációt ismertet a „szülő" A. missouriensis ATCC 31683 törzs számára). A biokinverzió végrehajtásakor a megfelelő szubsztrátot a növekedésben levő fermentációhoz adhatjuk hozzá, vagy a tápközeghez adjuk sterilezés után, de a beoltás előtt. A biokonverziót a fermentáció folyamán a fermentlé mintáin végzett rétegkromatográfiával (TLC) követhetjük, az 1. példa D. része szerint. Süllyesztett aerób fermentálási körülmények alkalmazása után az (I) általános képletü vegyület ismert eljárásokkal, például adszorbeiós és extrakciós módszerekkel nyerhető ki a fermentációs közegből. Az (I) általános képletű vegyület forrásaként azonban a tenyészet szilárd részei — bele-
